image: When HIV infects cells of the human immune system, it uses protein spikes on its exterior membraneous envelope (highlighted by green circles and red arrows) to attach itself to specific cell receptors. In research published in Cell Host & Microbe on April 10, 2019, scientists used a molecular 'can opener' to force the virus to open up, revealing through advanced imaging technology a previously unknown shape and exposing vulnerable parts of the protein spike that can be targeted by antibodies. Visualizing the virus envelope spike's shape could help develop more effective HIV vaccines. view more
Credit: James Munro (Tufts University School of Medicine) with given permission of <i>Cell Host & Microbe</i>
Imaginez que le VIH est une boîte de conserve hermétique: si vous l'ouvriez, que trouveriez-vous à l'intérieur? Une équipe internationale menée par des chercheurs du Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM), de l'Université Tufts et de l'Université de Melbourne pense savoir. Pour la première fois, ils ont visualisé à quoi ressemblait la «boîte ouverte» du virus de l'immunodéficience humaine, révélant une forme de virus auparavant inconnue et une image très détaillée des vulnérabilités du virus.
Publiée le 10 avril dans le journal Cell Host & Microbe, cette percée majeure a été rendue possible grâce à l'utilisation d'un « ouvre-boîte » moléculaire qui expose des parties de l'enveloppe virale pouvant être ciblées par des anticorps.
« La détermination de la nouvelle forme de l'enveloppe virale révèle des détails uniques sur la vulnérabilité du VIH qui pourraient être utiles dans des stratégies d'éradication. » Andrés Finzi, l'un des principaux auteurs de l'étude, chercheur au CRCHUM et professeur à l'Université de Montréal, ajoute que « cela ouvre de nouvelles voies dans la lutte contre ce virus mortel ».
Quand le VIH infecte les cellules du système immunitaire humain, il se fixe avec son enveloppe à des récepteurs spécifiques présents sur ces cellules, appelés CD4 et CCR5. La liaison au récepteur CD4 déclenche des changements de la forme de l'enveloppe qui permettent au virus d'infecter la cellule hôte. La nouvelle recherche décrit l'utilisation de petites molécules ressemblant au CD4, conçues et synthétisées à l'Université de Pennsylvanie, pour forcer le virus à s'ouvrir et exposer des parties vulnérables de son enveloppe. Cela permet ainsi aux cellules du système immunitaire de tuer les cellules infectées.
Dans une étude antérieure publiée dans PNAS en 2015, l'équipe de chercheurs menée par Finzi a montré que l'exposition de ces parties vulnérables de l'enveloppe facilitait l'élimination des cellules infectées par un mécanisme connu sous le nom de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
Comment cartographier les vulnérabilités du VIH
Les chercheurs de l'école de médecine de l'Université Tufts ont été capables de visualiser la forme jusqu'alors inconnue de l'enveloppe virale en utilisant une nouvelle technologie : le transfert d'énergie par résonance de type Förster sur molécules uniques, smFRET. Cette technologie permet aux chercheurs de voir comment différents éléments de l'enveloppe se déplacent les uns par rapport aux autres. Véritable structure dynamique, l'enveloppe du VIH comporte des pièces mobiles qui lui permettent d'adopter des formes variées en réponse à différents stimulus, tels que des anticorps ou de petites molécules.
« Nous espérons que la visualisation de la forme de l'enveloppe virale contribuera au développement de candidats vaccins exploitant spécifiquement la réponse ADCC», », a déclaré James Munro, l'un des auteurs principaux de l'étude et professeur agrégé de biologie moléculaire et microbiologie à l'école de médecine de l'Université Tufts. M. Munro était membre de l'équipe pionnière de l'utilisation du smFRET qui a permis de mieux comprendre comment le VIH-1 infecte une cellule humaine en temps réel. «Dans l'essai vaccinal thaïlandais qui demeure à ce jour le seul essai d'un vaccin ayant démontré un modeste niveau de protection contre l'infection par le VIH, l'apparition d'anticorps ayant une activité ADCC a été un facteur associé à une protection contre le virus ».
Les résultats du smFRET ont été confirmés par microscopie cryo-électronique (cryo-EM), une technique adoptée par la professeure agrégée Isabelle Rouiller, il y a presque 20 ans, et qui a récemment obtenu la reconnaissance de la communauté scientifique.
« Il est fascinant de voir de quelle manière les virus se protègent. Des approches modernes telles que la cryo-EM à particule unique nous permettent maintenant de regarder en détail les mécanismes moléculaires développés au cours de l'évolution. La visualisation directe de molécules à la surface du VIH nous permettra d'élaborer des stratégies de guérison de la maladie : un rêve devient réalité! » pour la professeure agrégée Rouiller, l'une des principaux auteurs de l'étude et chercheuse à l'Université de Melbourne.
En 2017, près de 37 millions d'individus vivaient avec le VIH. Chaque jour, 5?000 nouveaux cas sont déclarés aux autorités sanitaires mondiales.
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Journal
Cell Host & Microbe