image: Absence of the CB1 cannabinoid receptor in the mitochondria (m) of the hippocampus of mouse CB1-/-(DN22-CB1) (mutant mouse without CB1 receptor that expresses the mutated DN22-CB1 protein) (bottom right-hand image). The yellow and blue arrows point to the gold particles that locate the CB1 receptor. The red arrows indicate the CB1 receptor in the mitochondria. CB1-/-(GFP) shows the hippocampus of the negative control mouse. view more
Credit: UPV/EHU
Desde hace tiempo se sabía que los extractos de la planta Cannabis, al igual que los cannabinoides sintéticos y los producidos por el propio cerebro, se unen a los receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1) localizados en las terminales nerviosas de las neuronas, causando una inhibición de la liberación de mensajeros químicos (neurotransmisores) en las zonas de comunicación entre las células nerviosas.
El conocimiento de este modo de acción de los cannabinoides se ha visto ampliado en los últimos años al demostrarse que el receptor CB1 también se localiza y funciona en las mitocondrias de las neuronas las mitocondrias son los orgánulos encargados de la producción de la energía celular-. Ahora, una nueva investigación, que se publica en la versión online de la revista Nature, da un paso más al descubrir que la amnesia inducida por cannabinoides requiere de la activación de los receptores de cannabinoides CB1 localizados en las mitocondrias del hipocampo el hipocampo es la estructura cerebral implicada en la formación de memoria-.
Para la obtención de los resultados de esta investigación, liderada por el grupo del Dr. Giovanni Marsicano, de la Universidad de Burdeos, ha resultado crucial la contribución de las doctoras Nagore Puente, Leire Reguero, Izaskun Elezgarai y el doctor Pedro Grandes, neurocientíficos del Departamento de Neurociencias de la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU y del Achucarro Basque Center for Neuroscience, quienes también participaron en el hallazgo anterior sobre la localización y funcionamiento del receptor CB1 en las mitocondrias. En esta nueva investigación, los investigadores emplearon un amplio abanico de técnicas experimentales de vanguardia y observaron que la eliminación genética del receptor CB1 de las mitocondrias del hipocampo previene la pérdida de memoria, la reducción del movimiento mitocondrial y la disminución de la comunicación neuronal inducidas por los cannabinoides.
Además, esta investigación ha desvelado que la amnesia causada por los cannabinoides y los procesos celulares relacionados están vinculados a una alteración aguda de la actividad bioenergética mitocondrial debida a la activación directa de los receptores CB1 en las mitocondrias. Dicha activación causa la inhibición de la cascada de señalización cannabinoide dentro de la mitocondria y, a consecuencia de esa inhibición, disminuye la respiración celular. Esta reducción de la respiración celular por cannabinoides no queda restringida al cerebro, ya que un fenómeno similar ocurre en el músculo esquelético y cardiaco, como acaba de publicar en otra investigación el grupo del doctor Grandes.
Un mal funcionamiento mitocondrial puede tener serias consecuencias en el cerebro. Por ejemplo, la disfunción mitocondrial crónica interviene en la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas, el ictus o los trastornos asociados al envejecimiento. Sin embargo, se desconocía la implicación de la variación aguda de la actividad mitocondrial en funciones cerebrales superiores, como es la memoria, ha apuntado el Dr. Grandes. En definitiva, esta investigación ha puesto de manifiesto que los receptores de cannabinoides CB1 en las mitocondrias regulan los procesos de memoria a través de la modulación del metabolismo energético mitocondrial.
Por otra parte, aunque los derivados cannabinoideos tienen un potencial terapéutico bien conocido, su utilización queda limitada por los importantes efectos adversos que presentan al actuar sobre los receptores CB1, entre ellos la pérdida de memoria. Los resultados de la presente investigación sugieren que una intervención selectiva sobre determinados receptores de cannabinoides CB1 localizados en el cerebro en determinados compartimentos específicos de las neuronas podría ser de interés de cara al desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas basadas en los derivados cannabinoideos más eficaces y seguros en el tratamiento de ciertas enfermedades cerebrales explica el doctor Grandes. Esta investigación es el resultado de 6 años de trabajo en el que hemos participado 28 investigadores. En nuestro caso no hubiera sido posible sin la financiación recibida de la UPV/EHU, el Gobierno Vasco e instituciones estatales, que han confiado en nosotros incluso en estos años de tremendas estrecheces para la investigación, lo que reconozco y agradezco, termina Pedro Grandes.
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Pedro Grandes ha sido recientemente Visiting Professor de la University of Victoria, British Columbia, Canadá, donde ha desarrollado labores de investigación y docencia a estudiantes de Medicina y posgraduados.
Referencia bibliográfica
Etienne Hebert-Chatelain, Tifany Desprez, Román Serrat, Luigi Bellocchio, Edgar Soria-Gomez, Arnau Busquets-Garcia, Antonio Christian Pagano Zottola, Anna Delamarre, Astrid Cannich, Peggy Vincent, Marjorie Varilh, Laurie M. Robin, Geoffrey Terral, M. Dolores García-Fernández, Michelangelo Colavita, Wilfrid Mazier Filippo Drago, Nagore Puente, Leire Reguero, Izaskun Elezgarai, Jean-William Dupuy, Daniela Cota, Maria-Luz Lopez-Rodriguez, Gabriel Barreda-Gómez, Federico Massa, Pedro Grandes, Giovanni Bénard, Giovanni Marsicano A cannabinoid link between mitochondria and memory. Nature. DOI:10.1038/nature20127
Journal
Nature