Plusieurs études scientifiques soupçonnent la nicotine davoir des effets bénéfiques sur la mémoire. Afin délucider les propriétés prêtées à cette substance, par ailleurs néfaste pour la santé, des chercheurs de lInstitut Pasteur et du CNRS sont parvenus à déterminer la structure précise des récepteurs nicotiniques situés dans le cerveau, au niveau de lhippocampe. Grâce à des modèles murins de la maladie dAlzheimer, ils ont identifié la sous-unité β2 du récepteur nicotinique comme étant la cible à bloquer afin dempêcher le déficit de mémoire caractéristique de la maladie dAlzheimer. Ces résultats sont parus dans Neurobiology of Aging, le 12 août 2016.
La maladie dAlzheimer se caractérise par deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Le peptide bêta amyloïde, naturellement présent dans le cerveau, saccumule au cours des années sous linfluence de facteurs génétiques et environnementaux, jusquà former des plaques amyloïdes. Cette accumulation est toxique pour les cellules nerveuses et provoque une désorganisation de la structure des neurones, ainsi quune dégénérescence dite "neurofibrillaire" qui entrainera à son tour la mort des cellules nerveuses.
Quand les plaques amyloïdes apparaissent dans le cerveau, les dommages sur la mémoire sont déjà importants et irréversibles. Lenjeu des recherches actuelles sur cette maladie est donc de détecter de façon plus précoce les peptides bêta amyloïdes quand ils sont encore solubles, avant même lapparition des plaques. Dans cette étude, les chercheurs de lunité de Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques (Institut Pasteur / CNRS), dirigée par Uwe Maskos, se sont intéressés aux effets toxiques de laccumulation des peptides bêta amyloïdes dans lhippocampe et au rôle du récepteur nicotinique dans cette même région du cerveau.
Les récepteurs à acétylcholine, également appelés récepteurs nicotiniques, sont situés dans la membrane cellulaire et sont sensibles aux neurotransmetteurs. Ils agissent comme des pores de communication entre le milieu intérieur de la cellule et lextérieur (cf. schéma). Ces récepteurs sont impliqués dans diverses fonctions du système nerveux central, en particulier dans le contrôle des mouvements volontaires, la mémoire, l'attention, le sommeil, la douleur ou encore l'anxiété. La nicotine est un des agonistes de ces récepteurs, cest-à-dire quelle agit sur ces cibles à la place de lacétylcholine. Neuf gènes codent pour les sous-unités du récepteur nicotinique dans lhippocampe, et quatre dentre elles font partie du récepteur impliqué dans ce travail (β2 deux fois, α2, α4, α5). Les scientifiques sont ainsi en train de déterminer la composition exacte de ce pentamère afin de lévaluer en tant que cible pharmaceutique sur laquelle des molécules thérapeutiques pourront être testées.
Les chercheurs ont alors étudié plus spécifiquement le rôle de la sous-unité β2 du récepteur nicotinique. Pour cela, ils ont créé un modèle de souris chez laquelle la sous-unité β2 est inactivée par le blocage du gène qui code pour celle-ci. Chez ce modèle, suite à des tests de mémoire, on constate que les individus sont protégés des effets toxiques des peptides bêta amyloïdes, et quils ne développent pas le déficit cognitif caractéristique de la maladie dAlzheimer. Ainsi, les chercheurs ont prouvé que la sous-unité β2 du récepteur nicotinique était la cible directe du peptide bêta amyloïde soluble.
« Cette nouvelle cible thérapeutique caractérisée va permettre de tester les molécules qui auront la capacité de bloquer la sous-unité β2. Lenjeu sera donc de trouver une molécule thérapeutique ressemblant à la nicotine mais dépourvue de ses effets néfastes (dépendance, vieillissement cellulaire prématuré, accélération de lactivité cardio-vasculaire, effets sur le système gastroentérique, ) », explique Uwe Maskos, principal auteur de cette étude.
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Ces travaux font l'objet d'une protection par brevet. Ils sont soutenus par lInstitut Pasteur et le CNRS, et bénéficient en outre de financements du projet européen BrainTrain, de la Fondation pour la recherche médicale, de la région Ile-de-France et de la Fondation Gilbert Lagrue.
Journal
Neurobiology of Aging