減数分裂における父方由来・母方由来の染色体のマッチングを支える立役者

熊本大学の研究グループは、精子・卵子の形成に必要な減数分裂の過程で父方由来、母方由来の染色体がマッチングして遺伝情報の交換を行う「相同染色体の対合」において監視役を果たす因子を呼び込む仕組みを明らかにしました。これまで、減数分裂の過程で染色体が遺伝情報の交換を行う仕組みの詳細は明らかになっていなかったため、今後不妊症の原因解明などの生殖医療の進展につながる可能性があります。

卵巣や精巣では減数分裂と呼ばれる特殊な細胞分裂が行われて卵子や精子が作り出されます。このとき父方、母方の２つの同じ種類の相同な染色体が整列する「相同染色体の対合」と呼ばれる過程を経て、減数分裂組換えによって遺伝情報の部分的な交換が行われます。「相同染色体の対合」は父方DNAと母方DNAをマッチングさせて、それらの間でDNA配列の交換を促進するために必須の過程ですが、これがうまくいかないと減数分裂組換えが正常に起きずに卵子や精子の形成ができなくなってしまいます。

この「相同染色体の対合」には正確にマッチングが起きているかを監視するメカニズムがあることが知られています。しかしながら、その「相同染色体の対合」の監視役を染色体の上に呼び込むメカニズムの詳細は不明な点が多く、その機能破綻は不妊症などの生殖医療とも直結する重要な問題でありながらあまりよく解明されていない課題でした。今回、熊本大学発生医学研究所の研究グループは東京大学との共同研究で、相同染色体の対合においてコヒーシンと呼ばれるタンパク質が「相同染色体の対合」の監視役の因子を呼び寄せることを明らかにしました。コヒーシンが染色体を束ねる軸構造のいわば�大黒柱�として重要な役割を担うことを突き止めたのです。

先行研究では、HORMAD1と呼ばれるタンパク質が染色体の上に沿って出現し、相同染色体のマッチングがうまく行われているかを監視することが知られていました。本研究では減数分裂の際にHORMAD1がどのように染色体上に呼び込まれるのか、そのメカニズムについて検討しました。質量分析法を駆使した解析の結果、HORMAD1がSYCP2とコヒーシンとよばれる２つのタンパク質と結合することが判明しました。SYCP2とコヒーシンはいずれも減数分裂期の染色体を構成する主要な因子ですが、どちらがより重役を担っているかについてさらに検討したところ、ゲノム編集によりマウスのSYCP2遺伝子の働きをなくしてもHORMAD1がコヒーシンとの結合によって染色体上に現れて機能するのに対して、コヒーシンの働きをなくした場合にはHORMAD1が染色体上に正常に現れなくなることがわかりました。したがって「相同染色体の対合」に先駆けて、コヒーシンがHORMAD1を呼び寄せる目印として働いて染色体上に繋ぎ留める役割を担うことが明らかとなりました。

減数分裂の過程で、染色体は「軸」と呼ばれる特殊な芯のような構造によって束ねられています。この染色体の「軸」構造は、父方と母方染色体のマッチングと遺伝情報の交換が正常に行われるための場として極めて重要な役割を担っていますが、コヒーシン分子が言わば染色体の軸構造の「大黒柱」として働くことがわかりました。

研究を主導した石黒啓一郎准教授は次のようにコメントしています。

「今回の成果はマウスを用いて検証されたものですが、ヒトの生殖細胞でも同じくコヒーシンやHORMAD1タンパク質が働いています。この仕組みが働かないと減数分裂組換え反応がうまく起こらなくなるため、精子・卵子形成が著しく低下し不妊となってしまいます。ヒトの不妊症は原因が不明とされる症例が多いことが知られています。今回の発見は、卵子・精子形成不全を示す不妊症の病態の解明に資することが期待されます。」

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本研究成果は，PLOS Geneticsのオンライン版に令和2年9月15日 （日本時間） に掲載されました。

Source:

Fujiwara, Y., Horisawa-Takada, Y., Inoue, E., Tani, N., Shibuya, H., Fujimura, S., � Ishiguro, K. (2020). Meiotic cohesins mediate initial loading of HORMAD1 to the chromosomes and coordinate SC formation during meiotic prophase. PLOS Genetics, 16(9), e1009048. doi:10.1371/journal.pgen.1009048

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