ストレス・うつ病における脳内炎症の役割を解明

神戸大学医学研究科の古屋敷智之教授、北岡志保助教らの研究グループは、京都大学医学研究科の成宮周特任教授らとの共同研究により、ストレス・うつ病に自然免疫系による脳内炎症が重要であることを発見しました。本研究成果は、うつ病の病態に自然免疫系を介した脳内炎症が重要であることを示唆しており、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を提示しています。この研究成果は、7月20日(日本時間)に米国学術雑誌「Neuron」にオンライン掲載される予定です。

ポイント

• うつ病と炎症との関連が示唆されてきたが、因果関係には不明な点が多かった。
• うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデルを用い、このストレスが自然免疫受容体であるTLR2/4を介して内側前頭前皮質の炎症担当細胞であるミクログリアを活性化し、その結果、内側前頭前皮質の神経細胞の応答性減弱や萎縮、うつ様行動が誘導されることを発見した。さらに、TLR2/4は内側前頭前皮質のミクログリアで炎症性サイトカインであるIL-1αとTNFαの発現を誘導することでうつ様行動を促すことを発見した。
• 本研究成果は、うつ病の病態に自然免疫系を介した脳内炎症が重要であることを示唆しており、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を提示している。

研究の背景

既存の抗うつ薬の多くはモノアミンという神経伝達物質を標的としていますが、一部のうつ病患者でのみ有効であるため、抗うつ薬創薬のための新たな標的分子が望まれています。これまで、うつ病患者の血液中で炎症性サイトカインが上昇すること、うつ病患者の脳内で炎症担当細胞であるミクログリアが活性化していること、慢性炎症疾患患者ではうつ病の併発率が高いことなどが報告され、うつ病と炎症との関連が示唆されてきました。しかし、うつ病と炎症の因果関係には不明な点が多くありました。

成果の要点

社会や環境から受ける心理ストレスは多様な心身の変化を誘導します。適度なストレスは生体の防御反応を誘導しますが、過度なストレスは抑うつや不安亢進といった情動変容や認知機能の低下を誘導し、うつ病のリスク因子となります。そこで、本研究グループでは、うつ病の動物モデルである反復社会挫折ストレスモデルを用い、この反復ストレスが情動変容を誘導するメカニズムを明らかにすることを目的に研究を行いました。

まず、反復社会挫折ストレスによる脳内の遺伝子発現変化を調べたところ、S100a8/a9という遺伝子の発現が著しく上昇していました。これらの分子は組織恒常性破綻に伴い細胞外に放出されるダメージ関連分子の一種とされ、細胞外に放出されると自然免疫受容体Toll様受容体（Toll-like receptor; TLR）のサブタイプであるTLR2/4を活性化すると考えられています。そこで、TLR2/4の遺伝子欠損マウスを用い、反復ストレスにおけるTLR2/4の役割を調べました。その結果、TLR2/4欠損マウスでは、反復ストレスによるうつ様行動（社会忌避行動）や不安様行動の亢進といった情動変容が消失していることを見出しました。反復ストレスは内側前頭前皮質など特定の脳領域でミクログリアの活性化や神経細胞の応答性減弱・萎縮を誘導しますが、これらの変化もTLR2/4欠損マウスで消失していました。

TLR2/4は脳内ではミクログリアに強く発現すること、反復ストレスによるミクログリア活性化は特定の脳領域で誘導されることから、本研究グループは、特定の脳領域のミクログリアに選択的にTLR2/4の発現を抑制する方法を独自に開発しました。この方法により、内側前頭前皮質のミクログリアに選択的にTLR2/4の発現を抑制したところ、反復社会挫折ストレスによるうつ様行動が抑制されました。

内側前頭前皮質のミクログリアで反復社会挫折ストレスにより誘導される遺伝子群を網羅的に調べたところ、炎症性サイトカインであるIL-1αとTNFαの発現が上昇していました。これらの炎症性サイトカインに対する中和抗体を内側前頭前皮質に投与したところ、反復社会挫折ストレスによるうつ様行動が抑制されました。

以上の結果から、反復社会挫折ストレスは自然免疫受容体TLR2/4を介して内側前頭前皮質のミクログリアを活性化し、IL-1αとTNFαといった炎症性サイトカインの発現誘導を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の応答性減弱・萎縮、うつ様行動を誘導することがわかりました。

今後の展開

本研究成果は、うつ病の病態に自然免疫系を介した脳内炎症が重要であることを示唆しており、自然免疫分子を標的とした新たな抗うつ薬の開発につながる可能性を提示しています。

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