image: Two mouse embryonic stem cells in which two Polycomb regions from different chromosomes (HoxC, green; HoxD, red) appear next to each other (arrows). Cohesin-SA2 promotes this type of contacts between distant Polycomb regions, while cohesin-SA1 does the opposite. view more
Credit: Molecular Cytogenetics Unit. CNIO
La cohesina es un complejo proteico esencial para la correcta separación de los cromosomas durante la división celular. En los últimos años, se ha comprobado que también juega un papel importante en la organización espacial del genoma, que se pliega como un origami y es fundamental en procesos de tanta importancia para la célula como son el control de la expresión génica, la replicación del ADN o su reparación. Mutaciones en la cohesina están presentes en ciertos tipos tumorales y en el origen de las enfermedades raras conocidas con el nombre de cohesinopatías. Ahora, el Grupo de Dinámica Cromosómica que lidera Ana Losada en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) describe en Cell Reports nuevas funciones de este complejo en células madre embrionarias de ratón, que podrían ayudar a comprender y atajar en el futuro el origen de estas enfermedades.
Cohesinas y pluripotencia
La cohesina tiene dos variantes en función de que una de sus proteínas esenciales sea SA1 o SA2. Mientras el gen que codifica SA2 muestra una alta frecuencia de mutaciones en algunos tipos tumorales, como el cáncer de vejiga, la leucemia mieloide aguda o el sarcoma de Ewing, la incidencia de mutaciones en SA1 en cáncer es mucho menor.
En 2018, una colaboración entre el equipo de Losada y el grupo de Marc Marti-Renom en el Centro Nacional de Análisis Genómico-Centro de Regulación Genómica (CNAG-CRG), determinó el papel de cada variante en las células humanas de tejido. Ahora, los investigadores del CNIO han querido dar un paso más allá y ver su contribución a la peculiar arquitectura genómica de las células madre embrionarias, aquellas capaces de generar los diferentes tipos de células que componen un ser vivo y dan lugar al embrión que luego será un futuro organismo adulto.
Tras trabajar con células madre embrionarias de ratón -similares a las humanas-, el equipo de Losada publica en Cell Reports cómo la cohesina-SA1 es más importante para mantener bien diferenciadas las distintas regiones (TADs) en las que se ordena el genoma, mientras que la cohesina-SA2 regula la expresión de los genes que están dentro de estas regiones, en particular los que permiten el mantenimiento de la pluripotencia que caracteriza a las células madre -es decir, su capacidad de dar origen a todas las células del futuro organismo-.
Para nosotros ha sido importante confirmar que lo que habíamos visto en células humanas ocurre también en células madre embrionarias de ratón, que son tan diferentes, explica Losada, coautora principal del estudio. Y el estudio añade un nuevo conocimiento, relacionado con la especial estructura de las células madre embrionarias: Ahora tenemos el valor añadido de ver cómo contribuye la cohesina a los dominios Polycomb, añade.
En el punto de mira del estudio del cáncer
Los dominios Polycomb constituyen un nivel de organización espacial del ADN que solo se da en las células madre embrionarias, como si se tratara de un plegado extra en el origami de su genoma que no tienen las células ya diferenciadas de tejido. Estas regiones, caracterizadas por la presencia de los complejos de proteínas Polycomb, son esenciales para impedir la expresión de los genes encargados de empezar a fabricar las células de los diferentes tejidos del organismo. El trabajo ha descubierto que la cohesina-SA2 está también presente en estas regiones, donde se encarga de retener a una de las proteínas del complejo Polycomb. Cuando reducimos los niveles de la cohesina-SA2 en las células, la presencia de Polycomb en los dominios también disminuye, explica Ana Cuadrado, coautora principal del estudio. Como consecuencia, el plegamiento del ADN se relaja y por lo tanto se relaja también el bloqueo de la expresión de genes específicos de tejido. La célula madre pierde su naturaleza pluripotente y funciona de manera incorrecta.
Por otro lado, los dominios Polycomb de regiones cromosómicas alejadas, incluso de cromosomas distintos, establecen interacciones entre ellos, que también son necesarias para la represión génica. La cohesina-SA2, al retener a las proteínas Polycomb, facilita estas interacciones. Lo que no nos esperábamos era que la cohesina-SA1 tuviera justo el comportamiento opuesto, destruyendo dichos contactos, dice Daniel Giménez, bioinformático del Grupo de Dinámica Cromosómica y primer firmante del trabajo junto a Cuadrado.
Los próximos pasos de la investigación explorarán el papel de estas proteínas en el proceso de diferenciación celular de las células madre y en el desarrollo de tumores. Es de esperar que los resultados de estas líneas de investigación nos permitan entender mejor la contribución de las mutaciones en cohesina al cáncer y a cohesinopatías como, por ejemplo, el síndrome de Cornelia de Lange, concluye Losada.
Este estudio ha contado con la colaboración del grupo de Marc Marti-Renom en el CNAG-CRG y de la Unidad de Bioinformática del CNIO, y ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, FEDER, la Comunidad de Madrid, el European Research Council, el programa Horizon 2020 y AGAUR.
Artículo de referencia: Specific contributions of cohesin-SA1 and cohesin-SA2 to TADs and Polycomb domains in embryonic stem cells. Ana Cuadrado et al (Cell Reports, 2019). DOI: 10.1016/j.celrep.2019.05.078
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Cell Reports