image: Au23(CR)14 Nanocluster functions in multiple stages of the progression from Aβ monomer to Aβ plaques. view more
Credit: �Science China Press
阿兹海默病（AD）是人类健康重大威胁，1907年被首次报道，是一种致死性老年痴呆。主要症状是认知与记忆功能的严重丧失，患病后5-8年内会因各种并发症导致死亡。据AD世界联合会2018年年报，目前全世界患病人数5000余万人，预计2050年将达到1.5亿，仅2018年护理治疗费用总额已过1万亿美元。AD已超越癌症成为世界上最可怕和最昂贵的疾病。各国政府及各大医药公司纷纷投入巨资开展研究，但经过100多年研究，目前仍处于病因未知、无任何有效药物、无一例彻底治愈病例的“三无”局面。因此，AD治疗或预防药物及相关诊疗技术的研发是全世界亟待解决的重大难题。
AD的典型病理特征是患者大脑中的海马体和皮质出现由难溶的β淀粉样蛋白（Aβ）纤维沉积而形成的老年斑（Aβ plaques），AD病因中最重要也最得到认可的淀粉样蛋白假说认为：Aβ的错误折叠、异常聚集及纤维化形成不溶于水的Aβ纤维在AD发病过程中起到至关重要的作用。最新研究已发现含有β片层结构的Aβ寡聚体具有比其成熟长纤维更高的神经毒性，故单纯将沉积的Aβ纤维进行拆解可能诱发更强的毒性反应。因此，研发一种能够将Aβ从有毒的聚集体状态（β片层构象）恢复成正常无毒的非折叠态单体（无规或a-螺旋构象）的药物或者技术是非常迫切且具有重大价值的。
近日，武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室孙涛垒教授、高冠斌副研究员与合作者在《国家科学评论》（National Science Review，NSR）上发表了题为“Au23(CR)14 Nanocluster Restores Fibril Aβ’s Unfolded State with Abolished Cytotoxicity and Dissolves Endogenous Aβ Plaques”的研究论文，报道了一种新的由半胱氨酸-精氨酸（CR）二肽作为配体的金纳米团簇Au23(CR)14，将该金纳米团簇在类生理条件（pH 7.4, 37℃）下与成熟Aβ长纤维孵育，通过ThT染色荧光动力学实验、原子力显微镜、动态光散射、圆二色光谱、非变性凝胶电泳及细胞实验跟踪48小时孵育过程中Aβ聚集体的大小、形貌、构象及其细胞毒性变化，发现Au23(CR)14可以将Aβ长纤维（β片层构象）逐步解聚并使其恢复成无毒的自然未折叠单体状态。研究者们进一步将脑内已经形成老年斑的AD模型小鼠的脑切片浸泡于Au23(CR)14溶液中，48小时后通过免疫组化检测发现脑切片中的老年斑（Aβ plaques）完全消失。此外，正常小鼠连续7天腹腔注射Au23(CR)14后取其脑组织，切片后通过冷冻透射电子显微镜（TEM）观察可以在大脑皮质和海马体里发现金纳米团簇，表明Au23(CR)14无毒且可以穿透血脑屏障进入大脑。这项研究不仅扩展了金纳米材料在生物医药领域的应用，而且为AD诊疗提供了一条基于纳米材料的药物研发新路径，为AD百年挑战的解决带来可能。
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该研究受到国家自然科学基金的资助。相关论文信息：https://doi.org/10.1093/nsr/nwz215
Journal
National Science Review