image: The human body and the cells that make it up have a "program" for aging. It is thought that there is an accumulation of senescent cells in tissues and organs as we get older. view more
Credit: Professor Mitsuyoshi Nakao
熊本大学の研究者グループが、網羅的な遺伝子解析を用いて、細胞老化をブロックする酵素「NSD2」とその働きを初めて解明しました。NSD2は細胞増殖や数多くの遺伝子の働きを調節する酵素です。今回、老化細胞においてNSD2の量が著しく減少すること、また、正常な細胞でNSD2の働きを阻害すると細胞が速やかに老化することが分かりました。本研究成果により、老化のしくみの解明および制御法の開発、発生過程の病態解明につながることが期待されます。
身体を構成する多くの細胞は、分裂を繰り返して増えると、やがてその機能が低下して増殖を停止します。これを「細胞老化」と呼んで、健康と寿命に関わる重要な要素と考えられています。細胞老化は、放射線や紫外線などの物理的なストレス、薬剤などの化学的なストレスによってゲノムDNAが損傷を受けると促進されることが知られていますが、老化のメカニズムはまだよく分かっていません。細胞老化には良い点も悪い点もあります。細胞ががん化を始めると、細胞老化が生じてがんの発生を防ぐ役割をしています。他方、細胞老化によって多くの病気が起こりやすくなります。したがって、細胞老化は適切に制御されることが重要です。
老化細胞自身は増殖能を失いますが、近年、老化細胞がさまざまなタンパク質を分泌して周囲の細胞に働きかけて、慢性的な炎症やがん細胞の増殖をかえって促進することに注目されています。予想される以上に、老化細胞はアクティブに働いていますので、細胞老化は、身体全体の老化の原因になると考えられるようになりました。例えば、老齢マウスの体内には老化細胞が蓄積していきますが、これらを除去すると全身の老化が抑えられるという報告があります。つまり、細胞老化を制御できれば、全身の老化の進度を調節できる可能性があります。
がん遺伝子が活性化してがん化が始まると、それを阻止するために細胞老化がおこります。本研究グループは、これまでに老化細胞ではミトコンドリアの代謝機能が著しく上昇していること、「SETD8メチル基転移酵素」が細胞老化を防ぐ酵素であることを報告しており、今回の研究では「NSD2メチル基転移酵素」が細胞老化を防ぐ役割をもつことを発見しました。これまで、NSD2は遺伝子の働きを調節することが報告されており、とりわけ、ゲノムDNAに巻き付くヒストンタンパク質をメチル化して、その近傍の遺伝子の働きを高めると考えられています。しかし、細胞老化との関連性は知られていませんでした。そこで、線維芽細胞において、NSD2の遺伝子の働きを抑えるノックダウン（RNA干渉法）を行ったところ、細胞老化が誘導されて、老化細胞の典型的な特徴が現れたことから、NSD2は細胞老化を防ぐ役割をもつことが分かりました。
次に、NSD2が減少した老化細胞を詳しく調べるために、すべての遺伝子発現を網羅的に解析しました。その結果、細胞老化に関わる遺伝子群の発現が増加するとともに、とりわけ、細胞増殖を促進するタンパク質の遺伝子群の働きが低下していました。これらの遺伝子群に位置するヒストンは、増殖中の細胞ではNSD2によってメチル化を受けていますが、NSD2が減少した老化細胞ではメチル化が低下していました。つまり、NSD2の減少によって、細胞増殖に関わる遺伝子群の働きが不活性化して、増殖が停止することが示されました。
さらに、血清応答実験により、どのようにNSD2の働きが調節されているのかを検討しました。通常、細胞は血清中の増殖因子（増殖を促進するタンパク質）が作用することで増殖を行います。一方で老化細胞は増殖を不可逆的に停止ししており再び増えることはないと予想されます。実験の結果、血清を添加するとNSD2の量が速やかに増加すること、そして、NSD2が増殖促進の遺伝子の発現と細胞増殖に必要であることが分かりました。さらに、NSD2が低下した老化細胞では血清による増殖能を完全に欠いていることが分かりました。つまり、NSD2は細胞増殖と血清応答を維持することで、細胞老化を防ぐと考えられます。
中尾光善教授は次のようにコメントしています。 「今回の研究成果は、本研究グループが同定した4つ目の細胞老化の防御因子になります。NSD2が細胞老化を防御するという発見を契機として、老化の基本メカニズムを明らかにしたものであり、老化のしくみ解明および酵素の活性を調節した制御法の開発に役立つと期待できます。」
###
本研究成果は、学術雑誌誌「Aging Cell」に令和2年06月22日に掲載されました。
[Source]
Tanaka, H., Igata, T., Etoh, K., Koga, T., Takebayashi, S., & Nakao, M. (2020). The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence‐associated epigenomic remodeling. Aging Cell. doi:10.1111/acel.13173
Journal
Aging Cell