video: An enzyme involved in cell stress responses could become a new pharmacological target in the treatment of liver cancer, a disease that currently has few available treatment options. The research team at the Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) led by Guadalupe Sabio has discovered that the protein p38?, one of the four types of p38 kinase, is essential for the initiation of cell division in liver cells. This indicates that "p38? could be a useful therapeutic target for liver cancer," says Sabio, adding, "we are now developing inhibitors of this protein to test in this cancer." The study has been published today in Nature. view more
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Una proteína relacionada con el estrés podría convertirse en una nueva diana farmacológica para el cáncer de hígado, un tipo de tumor para el que actualmente hay pocas opciones farmacológicas. El grupo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) coordinado por la investigadora del Guadalupe Sabio ha descubierto que la proteína p38?, una de las cuatro p38 kinasas existentes, es necesaria para el inicio de la división celular de las células del hígado. Esto hace que "pueda ser una buena diana terapéutica para el cáncer hepático", señala Sabio y, de hecho, añade, "nosotras ya estamos desarrollando inhibidores de esta proteína para intentar usar frente a este cáncer". El estudio se publica hoy en la revista Nature.
Según el informe "Las cifras del cáncer en España 2017" publicado por SEOM, la incidencia estimada de cáncer de hígado en España fue de 5.862 casos (4.252 varones y 1.610 mujeres). Es el séptimo cáncer en incidencia en varones y el decimoséptimo en mujeres. En el contexto de la Unión Europea, España presenta una incidencia de cáncer de hígado de aproximadamente 12 de cada 100.000 hombres y 3,5 de cada 100.000 mujeres.
La investigadora Guadalupe Sabio lleva varios años estudiando una familia de proteínas que se activan cuando las células sufren cualquier tipo de estrés. Ahora, en el trabajo que se publica en la revista Nature, acaba de descubrir el papel relevante de p38? en el inicio de la división celular de las células del hígado.
"Las cuatro proteínas de la familia de las p38 kinasas son tan similares que, en principio, parecen que presentaban redundancia", explica Sabio. Sin embargo, añade, "estudiando con detalle su estructura tridimensional gracias a una colaboración con Silvia Osuna de la Universidad de Girona y con investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hemos observado que una de ellas, p38?, es también muy similar a la de otro grupo de proteínas conocidas como CDKs. Éstas últimas -apunta- se conocen desde hace tiempo por ser las encargadas de regular la división y el ciclo celular. Desde hace mucho, a las CDKs se las ha relacionado con el desarrollo del cáncer".
En estudios en el laboratorio, las investigadoras profundizaron en estas similitudes con las CDKs. Así, vieron que un inhibidor de la CDK2 también disminuye la actividad de la p38?. Además, descubrieron que las dos ejercen su acción sobre una proteína supresora de tumores clave en la regulación del ciclo celular.
Para comprobar si la p38? estaba realmente implicada en la división celular, Antonia Tomás-Loba, primera autora del artículo, analizó qué pasaba cuando se inducía químicamente el cáncer de hígado a ratones con o sin esta proteína kinasa. Y los resultados fueron realmente prometedores: "tanto si faltaba esta proteína como si se bloqueaba su actividad con un fármaco, conseguimos retrasar el desarrollo del carcinoma hepatocelular", señala Tomás-Loba.
Estos resultados, explica Sabio, "podrían ser extrapolados a las personas". De hecho, en colaboración con el Hospital Universitario de Salamanca han comprobado que la cantidad de esta proteína en hígado aumenta con la fibrosis hepática, un condición que precede al cáncer y es mucho mayor en los pacientes con cáncer de hígado, señalando que en el futuro se podría tratar este tipo de cáncer con algún medicamento que inhibiera específicamente a la p38?. La ventaja frente a la inhibición frente a otras vías es que nuestros resultados apuntan a que la p38? controlaría el inicio de ciclo celular tras el estrés por lo que su inhibición no afectaría a otros tejidos que están en constante proliferación como el intestino o el pelo.
La investigación ha sido fue financiada en parte con fondos del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER): a G.S. European Séptimo Programa Marco de la Unión (FP7 / 2007-2013) ERC 260464, EFSD / Lilly, Programa europeo de investigación en diabetes y Becas Leonardo 2017 para Investigadores y creadores culturales de la Fundación BBVA (Investigadores-BBVA-2017).
* 'p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis'. Antonia Tomás-Loba et all. Nature. Doi: 10.1038/s41586-019-1112-8
Sobre CNIC
El Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), dirigido por el Dr. Valentín Fuster, tiene como misión potenciar la investigación cardiovascular y su traslación al paciente. Su actividad le ha merecido ser reconocido como uno de los 'Centros de Excelencia Severo Ochoa'. El centro se financia mediante una fórmula pionera de colaboración público-privada entre Gobierno, a través del Instituto de Salud Carlos III, y la Fundación Pro CNIC que agrupa a 13 de las más importantes empresas españolas.
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