Ces dernières décennies, les maladies neurodégénératives ont rejoint la liste des dix principales causes de décès dans le monde. À l'échelle internationale, des chercheurs déploient des efforts colossaux pour en comprendre la pathogenèse, une étape indispensable au développement de traitements efficaces contre ces pathologies incurables. Cependant, nos connaissances sur les mécanismes moléculaires fondamentaux sous-tendant la pathogenèse des maladies neurodégénératives demeurent insuffisantes. Une équipe de scientifiques a mis au jour l'implication des lysosomes dans la propagation de la maladie de Parkinson.
Plusieurs maladies neurodégénératives se caractérisent par une accumulation d'agrégats de protéines mal repliées dans les régions cérébrales affectées. Des preuves accumulées sur des modèles cellulaires et animaux mettent en évidence la capacité de différentes protéines mal repliées à être transmises et à induire l'agrégation de leurs homologues endogènes dans le cadre d'un processus appelé « ensemencement ». Chez Parkinson, deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente, les protéines α-synucléine (α-syn) mal repliées forment, à l'intérieur des neurones, des agrégats fibrillaires connus sous le nom de « corps de Lewy ».
Les TNT comme voie de propagation des fibrilles d'α-syn à l'intérieur des lysosomes
En 2016, une équipe de chercheurs de l'Institut Pasteur (Paris) et du CNRS (Centre national de la recherche scientifique) a démontré que les fibrilles d'α-syn se propageaient des cellules donneuses aux cellules receveuses via des « tunneling nanotubes » (TNT). Elle a également découvert que des TNT transféraient ces fibrilles à l'intérieur des lysosomes. « Les TNT sont des canaux membranaires basés sur l'actine qui permettent le transfert de plusieurs composants cellulaires, dont des organites, entre des cellules distantes. Les lysosomes sont des organites normalement voués à la dégradation et au recyclage du matériel cellulaire toxique / endommagé », explique Chiara Zurzolo, responsable de l'unité Trafic membranaire et pathogenèse de l'Institut Pasteur.
Des fibrilles d'α-syn capables de modifier la forme et la perméabilité des lysosomes pour permettre leur ensemencement et leur diffusion
Suite à cette découverte originale, les chercheurs apportent aujourd'hui quelques éclairages sur le rôle des lysosomes dans la propagation des agrégats d'α-syn via les TNT. « La microscopie électronique super-résolutive nous a permis de constater que les fibrilles d'α-syn influaient sur la morphologie des lysosomes et altéraient leur fonction dans les cellules neuronales. Nous avons établi pour la première fois que les fibrilles d'α-syn induisaient la redistribution périphérique des lysosomes, ce qui accroît l'efficacité de leur transfert aux cellules voisines », ajoute Chiara Zurzolo. Les scientifiques ont également montré que les fibrilles d'α-syn pouvaient perméabiliser la membrane lysosomale, altérant la fonction de dégradation des lysosomes et permettant l'ensemencement d'α-syn solubles, principalement dans ces lysosomes. Par conséquent, en altérant la fonction lysosomale, les fibrilles d'α-syn bloquent leur propre dégradation dans les lysosomes, qui deviennent alors le point central de la propagation de la maladie.
EN ALTÉRANT LA FONCTION LYSOSOMALE, LES FIBRILLES D'Α-SYN BLOQUENT LEUR PROPRE DÉGRADATION DANS LES LYSOSOMES, QUI DEVIENNENT ALORS LE POINT CENTRAL DE LA PROPAGATION DE LA MALADIE.
Cette découverte contribue au décryptage du mécanisme de propagation des fibrilles d'α-syn via les TNT et dévoile le rôle crucial des lysosomes, qui agissent tels des chevaux de Troie dans l'ensemencement et la propagation de la pathologie. Elle peut être utilisée aux fins du développement de nouveaux traitements ciblant ces maladies incurables.
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Journal
PLOS Biology