image: Cannabinoid receptors in humans respond to compounds found in cannabis. view more
Credit: @tsarcyanide/MIPT Press Office
Un equipo de investigadores chinos, junto con científicos rusos y estadounidenses, obtuvo la estructura cristalográfica del receptor cannabinoide del tipo 2. Este conocimiento ayudará a desarrollar medicamentos contra enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas y otras. Los autores del estudio, publicado en la revista Cell, hacen una comparación de los receptores del tipo 1 y tipo 2 y concluyen que estos son el "yin y el yang" del sistema cannabinoide humano.
Tratamiento a ciegas
Los receptores cannabinoides son una parte clave del sistema de señales del cuerpo humano, llamado sistema endocannabinoide. Regulan una serie de procesos en el cuerpo, como el metabolismo, la percepción del dolor, la actividad neuronal, las funciones inmunitarias, etc. Se ha demostrado que al actuar sobre estos receptores, se puede aliviar algunos estados patológicos, como el dolor crónico.
Actualmente se conocen dos tipos de receptores cannabinoides: el primer tipo, CB1, y el segundo tipo, CB2. El primer tipo se puede encontrarlo con mayor frecuencia en el sistema nervioso, y es responsable de los efectos psicoactivos, mientras que el segundo tipo se encuentra principalmente en el sistema inmunitario. Los estudios evidencian que el CB2 es un atractivo objetivo terapéutico para la inmunomodulación, el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático, la neuroinflamación y las enfermedades neurodegenerativas. También se ha demostrado que los bloqueadores de CB2 pueden reducir el crecimiento de tumores. Para tratar efectivamente los estados patológicos, es necesario desarrollar fármacos que apunten al primer receptor y no actúen sobre el segundo, o viceversa. Sin embargo, hay dificultades, ya que estos receptores son muy similares: las secuencias de aminoácidos que codifican CB1 y CB2 son idénticas en un 44%. Para desarrollar un "arma" de precisión, es útil saber cómo funcionan ambas "metas". La estructura del receptor de tipo 1 ya ha sido obtenida, pero la del tipo 2 hasta este momento era desconocida.
Cristalizar y ver
Para ver la forma de una sola molécula, se fabrica un cristal de una multitud de tales moléculas como si se tratara de ladrillos. Este cristal representa un complejo altamente ordenado al que se puede atravesar con rayos X y así reconocer la estructura del "ladrillo". Y un semejante cristal los científicos lo fabricaron a partir de un receptor cannabinoide del tipo 2, ligado con un fármaco potencial que bloquea este receptor. Gracias a la combinación con el fármaco, se puede ver no solo la estructura, sino también la manera exacta de como ésta se liga con la sustancia.
Sin embargo, los receptores son inestables, por lo tanto para estudiarlos se utiliza la ingeniería genética, en particular se introducen mutaciones. Las mutaciones deben hacer que la proteína sea estable, pero sin cambiar su estructura y / o función. Vsevolod Katrich, profesor-visitante del MIPT (Instituto de Física y Tecnología de Moscú), y Petr Popov, del laboratorio de biología estructural de receptores acoplados a proteína G del MIPT, desarrollaron el paquete de software CompoMug, que lleva a cabo la predicción computacional de tales mutaciones. Luego las mutaciones predichas son revisadas en la práctica. En total, el receptor cannabinoide CB2 recibió cinco mutaciones basadas en los cálculos resultantes.
Entre el primero y el segundo.
Los investigadores compararon la estructura de ambos receptores cannabinoides y concluyeron que las sustancias que excitan un receptor pueden debilitar o bloquear al segundo, y viceversa. Por lo tanto, es posible desarrollar fármacos que no solo afecten a un receptor, sino a los dos, pero de una manera diferente.
Petr Popov, colaborador científico del laboratorio de biología estructural de receptores acoplados a proteínas G del MIPT, explica: "Cada nueva estructura del receptor acoplado a proteína G abre oportunidades para el desarrollo racional de fármacos más efectivos. Ahora que ya se conocen las estructuras moleculares de ambos tipos de receptores cannabinoides, es posible diseñar tanto los compuestos selectivos, dirigidos solo a uno de los dos receptores, como los medicamentos con el perfil polifarmacológico deseado, dirigidos a ambos receptores al mismo tiempo".
El estudio fue subvencionado por la Fundación rusa de ciencias.
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Cell