image: A novel molecular imaging strategy for determining molecular classifications of NSCLC. view more
Credit: Molecular Imaging Research Center (MIRC) of Harbin Medical University
根据《科学》杂志子刊《科学转化医学》上发表的一项研究表明：分子成像技术能够在动物及临床患者上实现EGFR 突变状态的实时、定量成像检测。可用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的EGFR 分子分型，筛选EGFR分子靶向治疗优势人群，指导优化临床靶向药物治疗方案，监测分子靶向治疗疗效，并在分子水平对肺癌患者预后进行判断。
肺癌发病率和死亡率居世界恶性肿瘤之首，且呈逐年上升趋势。分子靶向药物的出现及应用成为肺癌临床治疗领域的里程碑，可有效延长肺癌患者生存期达24 个月。然而，研究发现，分子靶向药物治疗是有绝对选择性的，与肺癌患者EGFR 分子分型，即EGFR 突变状态直接相关。研究数据显示，明确EGFR突变分型患者疗效可高达70%，而EGFR分子分型未明确患者疗效仅为20%。因此，明确肺癌EGFR 突变分型成为提升肺癌诊疗水平的关键。
目前肺癌EGFR突变分型检测技术面临着巨大的挑战。一方面来自于肺癌具有超级异质性的特性：个体异质——不同肺癌患者EGFR 突变分型不同；空间异质——不同病灶、同一病灶的不同部位EGFR突变分型也不相同；时间异质——不同时间EGFR 突变分型又存在动态变化。这就要求我们必须在体进行EGFR 突变状态的实时、动态、精准识别，才能够克服上述挑战。另一方面，目前的EGFR 突变检测方法具有一定的局限性。分子病理是EGFR分子分型的金标准，但存在有创，可重复性差，无法克服肺癌空间、时间异质性的问题；分子检验便捷，可重复性好，但又缺乏原发灶信息，也无法克服肺癌原发灶和转移灶内的异质性问题；而传统影像学（CT、磁共振等）是解剖学影像，也无法揭示EGFR 突变状态分子水平的信息。因此，迫切需要研发突变EGFR 分型全新的检测技术。
分子影像的出现为肿瘤在体分子分型带来了希望。它是在细胞和分子水平上对人或者其他生命系统体内的生物学过程进行的成像、表征和测量，因此，借助分子成像技术就有望在体、实时、全面对EGFR 突变状态进行检测，这种检测是分子水平的，靶向的，精准的，而且检测的结果在拥有解剖信息的基础上，又是直观、定性定量的。
研究者们成功构建了一种18F标记的小分子PET成像分子探针——18F-MPG。该分子成像探针能够与位于胞内段的EGFR 蛋白突变酪氨酸激活域特异性结合。利用PET分子成像技术，研究者们可以在活体状态下捕捉到该分子成像探针的结合位置、数量，从而判断肺癌的EGFR 突变分型状态以及动态变化情况。细胞及动物水平的18F-MPG PET在体成像研究表明，该分子成像探针具有EGFR突变蛋白的高亲和性和靶向性，能够有效实现EGFR突变蛋白的在体敏感、精准检测。
同时项目组率先实现了基础研究的临床转化，开展了102例肺癌临床受试者研究（最终入组75例）。18F-MPG的PET/CT成像定量结果表明，EGFR突变分型肿瘤对探针的摄取明显高于EGFR野生型和二次突变耐药型肿瘤对探针的摄取程度（p<0.5），能够有效实现肺癌EGFR 突变分型患者的检测和筛选。当18F-MPG PET/CT SUVmax 值≥2.23 时，18F-MPG PET/CT分子成像判断EGFR 分子分型的敏感性高达86.49%，特异性高达81.82%，准确率高达84.29%。且该检测下SUVmax 值≥2.23的肺癌患者群，有更好的EGFR 分子靶向药物治疗效果，更长的肿瘤无进展生存期及更佳的预后。
与目前临床常用的PET代谢成像18F-FDG比较，18F-MPG分子成像探针的分布特点为泌尿系统与胆道系统代谢，这点与18F-FDG代谢途径相同；其特有的优势是会被具有EGFR突变分型的肿瘤（原发灶及转移灶）高摄取，而18F-FDG无法鉴别肿瘤内是否存在EGFR突变；另外肺癌最易颅内转移，18F-FDG 的广泛脑内高代谢影响了其颅内转移的诊断，而18F-MPG在正常脑组织内无摄取，在EGFR 突变的转移瘤内高摄取，这一优势有助于对NSCLC进行精准分期。其第三方面的优势为安全性高，18F-MPG为18F标记的小分子类EGFR-TKI 药物（EGFR-TKI 药物已经FDA 批准在临床常规使用），在所有受试者中无一例发生副反应，受试者成像过程中，主要器官吸收剂量低于18F-FDG，在安全范围内。
综上，18F-MPG的PET/CT分子成像可作为肺癌EGFR分子分型的一种有效方法，它兼具分子病理、分子检验等可实现EGFR 突变分子水平识别的优势，同时可提供肺癌原发病灶、转移病灶的发生位置、形态、比邻关系等影像解剖学信息，是一种实时、全面实现肺癌患者EGFR分子分型检测的新技术、新方法。它同时解决了分子靶向治疗敏感性的判定问题；可开展分子靶向药物治疗过程中效果的实时判断，预后评价。该研究建立了基于分子成像EGFR 突变分子分型分型新策略，指导临床实践。
这是目前已知18F标记的EGFR-TKI类PET/CT分子成像探针首次在临床上实现NSCLC患者EGFR分子分型的报道。
此项研究在申宝忠教授团队实验室完成，该实验室所在哈尔滨医科大学分子影像研究中心、哈尔滨医科大学附属第四医院TOF-PET/CT/MR中心。通讯作者为申宝忠教授，哈尔滨医科大学分子影像研究中心主任，哈尔滨医科大学附属第四医院医学影像中心主任、TOF-PET/CT/MR 中心主任；联合通讯作者为斯坦福大学医学院放射科Sanjiv Sam Gambhir教授和程震副教授；第一作者为孙夕林教授，哈尔滨医科大学附属第四医院医学影像中心副主任。该项目研究由国家重点基础研究发展计划(编号:2015CB931800)、国家自然科学基金项目(编号: 81101088, 81471724)资助。
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Journal
Science Translational Medicine