image: This is Dr. Hugo Bellen, one of the corresponding authors of this work. view more
Credit: Baylor College of Medicine
Nuevas perspectivas sobre cómo los virus del dengue y del Zika causan enfermedades revelan mecanismos compartidos y otros específicos de cada virus. Un equipo internacional y multidisciplinario dirigido por investigadores de la Universidad de California, San Francisco y de Baylor College of Medicine, Houston en Estados Unidos reporta en la publicación científica Cell que estos virus contrarrestan mecanismos de defensa inmunitaria en mosquitos y humanos. Además, los virus secuestran proteínas de los huéspedes para producir virus nuevos. Los científicos también descubrieron que el virus del Zika causa microcefalia en mosquitas de la fruta, un animal experimental, mediante la interrupción de la función de ANKLE2, una proteína involucrada en el desarrollo del cerebro, tanto en las mosquitas como en las personas. Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para el diseño de terapias para combatir estas enfermedades infecciosas tan extendidas y severas.
"En este estudio, nosotros colaboramos con el Dr. Nevan J. Krogan y la Dra. Priya Shah de la Universidad de California, San Francisco para ampliar nuestro entendimiento de los mecanismos de infección de los virus del dengue y Zika," dijo uno de los autores corresponsales, Dr. Hugo Bellen, profesor de genética humana y molecular y de neurociencia en Baylor College of Medicine. Dr. Bellen también es investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.
Los investigadores condujeron análisis sistemáticos comparativos de las interacciones de las proteínas de los virus del dengue y Zika con proteínas de los huéspedes, tanto mosquitos como humanos. Ellos descubrieron estrategias nuevas que los virus usan para causar enfermedad. Por ejemplo, encontraron que unas proteínas virales contrarrestan los genes de la respuesta tipo interferón, un mecanismo de defensa en mosquitos y humanos, y que otras proteínas virales secuestran proteínas de los huéspedes y redirigen sus actividades para reproducir el virus.
Además, los investigadores combinaron su análisis sistemático comparativo con experimentos con la mosquita de la fruta y descubrieron un mecanismo novedoso que puede explicar la microcefalia infantil asociada con la infección maternal con Zika.
El laboratorio Bellen combina la versatilidad de la mosquita de la fruta con técnicas modernas de biología molecular para responder preguntas importantes sobre genes y enfermedades. Esta tecnología ha permitido que científicos determinen el papel jugado por un gen y la proteína correspondiente en células que expresan el gen, y si la pérdida del gen podría estar asociada con enfermedades humanas.
"Nosotros hemos alterado miles de mosquitas y sistemáticamente caracterizado la expresión y función de genes en gran detalle. En un estudio previo, nosotros combinamos esta estrategia con análisis de genes todavía no conectados con enfermedades humanas. Nosotros encontramos que mutaciones en el gen ANKLE2 pueden causar microcefalia tanto en personas como en mosquitas de la fruta. La microcefalia causada por la falta de ANKLE2, llamada microcefalia hereditaria, es muy parecida a la que causa el virus del Zika," dijo Bellen, quien también es miembro del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en Texas Children's Hospital.
En este estudio, los investigadores descubrieron que la proteína del Zika llamada NS4A se une a ANKLE2, la proteína humana asociada con microcefalia.
"Hemos encontrado que si sobre-expresamos NS4A en mosquitas normales, el resultado es mosquitas con cerebros de tamaño reducido," dijo la primera autora, Dra. Nichole Link, una asociada de postdoctorado en el laboratorio Bellen. "Tomadas en conjunto, las evidencias sugieren que cuando la proteína NS4A del virus Zika interactúa con ANKLE2, interrumpe su función en el desarrollo del cerebro de maneras que resultan en microcefalia."
La Dra. Link añade que "estos hallazgos también sugieren que, si pudiéramos encontrar una medicina que pudiera prevenir que NS4A se uniera a ANKLE2, tal vez podríamos prevenir que el virus del Zika causara microcefalia."
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Otros autores de este trabajo incluyen Priya S. Shah (co-primera autora), Gwendolyn M. Jang, Phillip P. Sharp, Tongtong Zhu, Danielle L. Swaney, Jeffrey R. Johnson, John Von Dollen, Holly R. Ramage, Laura Satkamp, Billy Newton, Ruth Hüttenhain, Marine J. Petit, Tierney Baum, Amanda Everitt, Orly Laufman, Michel Tassetto, Michael Shales, Erica Stevenson, Gabriel N. Iglesias, Leila Shokat, Shashank Tripathi, Vinod Balasubramaniam, Laurence G. Webb, Sebastian Aguirre, A. Jeremy Willsey, Adolfo García-Sastre, Katherine S. Pollard, Sara Cherry, Andrea V. Gamarnik, Ivan Marazzi, Jack Taunton y Ana Fernández-Sesma. La lista completa de las afiliaciones de los autores está en este enlace electrónico.
Este trabajo fue financiado por NIH/NIAID F32AI112262, NIH/NINDS F32NS092270, DOD/DARPA HR0011-11-C-0094 (PROPHECY), NIH/NIAID U19AI1186101, NIH/NIGMS P50 GM082250, NIH/NIAID R01AI07345, R21AI116022. Otras fuentes de financiamiento fueron NIH U54NS093793, NIH R24OD022005, la Fundación Huffington y el Instituto Médico Howard Hughes.
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