口、鼻、喉を侵す癌である頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）が、NOTCH腫瘍抑制シグナル伝達経路の変異により誘発される疾患であることが、新しい研究で示された。この研究では、いわゆる「ロングテール」変異の機能を評価するためのマウスをベースとしたin vivo CRISPRスクリーニングを用いて、腫瘍抑制遺伝子のまれなドライバー変異の性質が解明された。ヒトでは、これらの変異がHNSCC患者の67%に存在し、NOTCH不活性化を引き起こして、腫瘍発生を助長している。HNSCCは6番目によくみられるヒトの癌であり、治癒可能であるが、生存率は不良であり、毎年世界で約350,000人の命を奪っている。他の癌と同様、HNSCCの特徴は、多くの患者で数個の遺伝子が高頻度で変異していること（NOTCH腫瘍抑制遺伝子を含む）、そして、数名の患者でのみ、数百の他の個々のまれな変異の「ロングテール」がみられることである。反復性であるがまれな変異の機能的結果および生物学的重要性は概して不明であるが、これらの変異によって癌の生物学および腫瘍の発達が明らかになる可能性があり、新しい治療戦略につながると考えられる。Sampath Loganathanらは、変異するとマウスがMNSCCを発現しやすくなる遺伝子を同定できる逆遺伝学CRISPRスクリーニングを開発した。Loganathanらはこの解析により、変異するとマウスのHNSCCの迅速な増殖を引き起こす強力な腫瘍抑制遺伝子15個を特定した。これらの遺伝子にはヒトHNSCCでも変異しているADAM10およびAJUBAが含まれていた。ADAM10およびAJUBAの野生型はNOTCHシグナル伝達を促進する。これらの結果は、HNSCCに関連した変異がNOTCH腫瘍抑制因子シグナル伝達経路の不活性化を引き起こすことを示している。
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