image: Development of the initial stages of pulmonary fibrosis associated with ageing in non-treated mice (left), that can be prevented in mice treated with the telomerase gene therapy (right). view more
Credit: CNIO
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad sin tratamiento y potencialmente letal asociada a ciertas mutaciones, y también al envejecimiento sin más. El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ya había desarrollado una terapia eficaz en ratones con fibrosis debida a fallos genéticos; ahora demuestran que esa misma cura funciona en ratones en los que la fibrosis aparece solo porque envejecen.
Si pensamos en humanos, nuestro resultado apunta a la posibilidad de crear una terapia capaz de prevenir el desarrollo de la fibrosis pulmonar asociada al envejecimiento en cualquier paciente, afirma Maria Blasco, directora del estudio, que se publica en Journal of Cell Biology.
El tratamiento probado en ratones consiste en una terapia génica que activa la producción en el organismo de la telomerasa, la enzima responsable de reparar los extremos de los cromosomas, donde están los telómeros. La terapia resultó altamente eficaz en los animales y no se observaron efectos secundarios, relata Blasco.
Disfunción de los telómeros en el origen de la fibrosis
La fibrosis pulmonar afecta a unas 8.000 personas en España. En esta enfermedad el tejido del pulmón desarrolla cicatrices y se vuelve rígido, lo que provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria. Su causa se atribuye a una combinación de genética y ambiente: los tóxicos ambientales juegan un papel importante, pero para que la enfermedad se manifieste debe haber además o bien una causa genética o bien el envejecimiento asociado al paso de los años.
El grupo del CNIO ya había demostrado en trabajos anteriores que esta causa genética está en el mal funcionamiento de los telómeros. Los telómeros son estructuras que, a modo de capuchones, protegen la integridad de los cromosomas presentes en todas las células.
En 2015 crearon un modelo animal para fibrosis pulmonar, un ratón que -entre otros rasgos- carece del gen de la telomerasa. En estos animales, las células responsables de regenerar el tejido pulmonar, llamadas neumocitos alveolares tipo II, acaban muriendo por la disfunción de sus telómeros. El ratón desarrolla como consecuencia una agresiva fibrosis, porque el epitelio de sus pulmones no puede renovarse periódicamente -esta regeneración periódica es lo que mantiene el tejido sano, libre de posibles daños provocados por tóxicos ambientales-.
Fibrosis asociada al envejecimiento
Este modelo animal sin el gen de la telomerasa reproduce bien lo que ocurre en pacientes cuya fibrosis se debe a mutaciones que afectan a los telómeros. Pero estas personas son una minoría. En la gran mayoría de pacientes nada apunta a una mutación específica, en cambio sí hay un factor común a todos ellos: la edad avanzada.
Y, en efecto, los telómeros también pueden perder su función por el mero proceso de envejecimiento. El estudio de cómo ocurre es un campo liderado internacionalmente por el grupo de Blasco. Los telómeros son capuchones de proteínas en los extremos de los cromosomas, y se hacen un poco más cortos cada vez que la célula se divide; llega un punto, tras muchas divisiones celulares a lo largo de la vida del organismo, en que se acortan tanto que pierden la capacidad de proteger los cromosomas. La célula lo interpreta como un error y deja de dividirse, con lo que el tejido no se regenera.
En el trabajo que ahora se publica los investigadores han comprobado que esta disfunción de los telómeros por el envejecimiento efectivamente se da en las células regeneradoras del tejido pulmonar, los neumocitos tipo II. Encuentran así la causa molecular del vínculo entre envejecimiento y fibrosis pulmonar, tan claro en la clínica.
Pérdida del lubricante pulmonar
Según los autores, uno de los logros del nuevo trabajo es describir en gran detalle los efectos del envejecimiento en el tejido pulmonar. Uno de ellos deriva directamente de que los neumocitos tipo II dejen de hacer su trabajo, indica Sergio Piñeiro, primer firmante del trabajo.
Además de regenerar el tejido, estas células fabrican y liberan un fluido que hace más fácil el trabajo mecánico del pulmón, el llamado surfactante pulmonar. Como explica Jesús Pérez-Gil, de la Universidad Complutense de Madrid, que ha colaborado en el trabajo y cuyo equipo es experto en esta área, el tejido pulmonar debe abrirse cada vez que respiramos, entre seis y diez veces por minuto, lo que desde un punto de vista físico supone un gran esfuerzo. El surfactante pulmonar es indispensable para lubricar el tejido, haciendo que pueda abrirse y cerrarse con mínimo esfuerzo, y mantenerlo elástico. Si los neumocitos tipo II no se regeneran tampoco lo hace el surfactante, y eso contribuye a que el pulmón se vuelva progresivamente rígido, fibrótico.
En este trabajo hemos observado una conexión clarísima entre estado de los telómeros de los neumocitos tipo II, producción de surfactante pulmonar y desarrollo de fibrosis en los animales, añade Pérez-Gil. En esta colaboración se abordan de forma combinada los efectos a escala molecular, en los telómeros; los cambios biológicos y físicos en las células y tejidos; y las consecuencias en la salud del animal, el organismo entero.
Una terapia para todas las clases de fibrosis
En 2018 el grupo del CNIO desarrolló una terapia génica capaz de curar la fibrosis que desarrollaban sus ratones sin el gen de la telomerasa. El tratamiento se basa en revertir esta alteración genética, activando temporalmente en los ratones la síntesis de la telomerasa. A los ratones se les administra por vía intravenosa un virus cuya única función es llevar el gen de la telomerasa a los tejidos. Su efecto es pasajero, pero basta para lograr que los neumocitos tipo II tengan de nuevo telómeros largos, y el tejido pulmonar vuelva a regenerarse.
Ahora han aplicado esta misma terapia a ratones que simplemente envejecen. Y también funciona. El tratamiento con terapia génica activadora con telomerasa previno la aparición de fibrosis en todos los ratones, también en los que no tenían ninguna alteración genética sino que envejecían de manera fisiológica, explica Blasco.
Se extiende así la posibilidad de una cura contra la fibrosis pulmonar a la práctica totalidad de los casos de fibrosis, como concluyen los investigadores en su artículo: Estos hallazgos contribuyen a explicar la importancia del [gen de la telomerasa] para futuras estrategias terapéuticas contra la fibrosis pulmonar idiopática.
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El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades del Gobierno de España, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades y World Cancer Research.
Artículo de referencia: Telomerase treatment prevents lung pro-fibrotic pathologies associated with physiological aging. Sergio Piñeiro-Hermida, Chiara Autilio, Paula Martínez, Fátima Bosch, Jesús Pérez-Gil, Maria A. Blasco (Journal of Cell Biology, 2020). DOI: 10.1083/jcb.202002120
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Journal of Cell Biology