《国家科学评论》发表中科院神经所体细胞克隆疾病模型猴的研究成果

2019年1月24日，《国家科学评论》（National Science Review）在线发表了题为“BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”（BMAL1敲除猕猴表现出睡眠紊乱与精神相关异常）和“Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer”（利用体细胞核移植技术克隆基因敲除猴模型）的两篇系列研究论文，该研究成果由中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心和上海脑科学与类脑研究中心团队合作完成。

第一篇的研究中，作者通过CRISPR-Cas9方法在食蟹猴受精卵中编辑了生物节律核心基因BMAL1，成功获得了3只生物节律紊乱疾病猴。这些BMAL1敲除猴在幼龄阶段即显现出夜间活动增多的昼夜节律紊乱表型，并伴随睡眠时间缩短等异常表现。在全光照扰乱生物节律稳态的实验中，BMAL1敲除猴表现出更严重的睡眠缩短与体温异常波动，显示敲除猴维持节律稳态的能力较差，并与敲除猴血液中的褪黑素、睾酮等激素水平降低结果相符。在精神类表型方面，研究人员发现BMAL1敲除猴存在类似焦虑及精神分裂症状的异常行为，首次在灵长类动物模型中证实了生物节律紊乱与情感障碍的关联。此项工作由研究人员仇佩缘、博士后姜建、刘真研究员、孙强研究员、张洪钧研究员，以及平台团队成员参与完成，课题开展过程中得到了蒲慕明研究员的支持与指导。

第二篇的研究中，作者从表型最明显的1只BMAL1基因敲除食蟹猴分离获得皮肤成纤维细胞，通过单细胞基因型分析发现，获得的皮肤成纤维细胞全部是等位基因双敲除，且会导致移码突变。紧接着，作者利用BMAL1基因敲除成纤维细胞作为体细胞供体进行体细胞核移植实验。作者共将325枚体细胞克隆猴胚胎移植到65只怀孕母猴受体，最终成功得到5只存活的克隆猴。遗传分析确认，这5只克隆猴的核基因遗传物质全部来源于体细胞供体，而线粒体遗传物质来源于卵母细胞供体。进一步的基因型分析证实，这5只克隆猴全部是BMAL1等位基因双敲除，且没有嵌合体现象存在。初步的表达分析也验证了克隆猴体内BMAL1的表达缺失。因此该文章首次利用体细胞核移植技术获得了一批遗传背景一致的疾病猴模型，为非人灵长类疾病模型在生物医学研究中的应用奠定了基础。以上工作是由孙强团队、张洪钧团队及刘真团队合作完成，并得到了蒲慕明研究员的支持与指导。

该工作得到了中科院战略性先导科技专项（B类）、上海市市级科技重大专项、上海市定向征集项目及国家基金委的支持。

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相关论文信息：

Qiu, P. et al: “BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”. National Science Review. DOI:10.1093/nsr/nwz002 https://academic.oup.com/nsr/article-lookup/doi/10.1093/nsr/nwz002

Liu, Z. et al. “Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer ”. National Science Review. DOI:10.1093/nsr/nwz003 https://academic.oup.com/nsr/article-lookup/doi/10.1093/nsr/nwz003

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