image: Albert Descoteaux and Guillermo Arango Duque from the Institut National de la Recherche Scientifique (INRS) in Quebec, Canada, have made a scientific breakthrough regarding the virulence strategy employed by the Leishmania parasite to infect cells of the immune system. view more
Credit: Communications, Institut National de la Recherche Scientifique (INRS)
Percée scientifique: la stratégie de virulence utilisée par Leishmania dévoilée
Une équipe de l'Institut national de la recherche scientifique (INRS) vient de faire une percée scientifique concernant la stratégie de virulence utilisée par le parasite Leishmania. Ce microorganisme est responsable d'une maladie parasitaire chronique touchant plus de 12 millions de personnes dans le monde : la leishmaniose.
Le parasite Leishmania avait déjà la réputation de conquérir son hôte -- humain ou animal -- en sabotant les mécanismes de défense des macrophages, une population de globules blancs qui sont la première ligne de « soldats de l'immunité ». Cependant les rouages de ces stratégies de virulence de Leishmania demeuraient méconnus.
Le groupe du professeur Albert Descoteaux à l'INRS, en collaboration avec des chercheurs de l'Université McGill, l'Université de Montréal et l'Université Tohoku, vient de découvrir que Leishmania tire avantage d'un mécanisme de transport intracellulaire déjà existant dans les macrophages afin de propager ses facteurs de virulence. Leurs travaux ont fait l'objet d'une publication dans la revue PLoS Pathogens.
« C'est comme un train qui fait la navette entre les différents compartiments intracellulaires que le parasite emprunte pour déployer ses facteurs de virulence à l'intérieur de la cellule infectée », explique le professeur Descoteaux, auteur principal de l'étude. « Notre étude jette un éclairage nouveau sur la compréhension de la pathogenèse de l'infection », ajoute-t-il.
Explications
Leishmania est transmis par la piqûre d'une mouche des sables infectée à l'hôte mammifère. Deux molécules très importantes se trouvent à la surface du parasite pour établir l'infection à l'intérieur de la cellule-hôte : la métalloprotéase GP63 et le lipophosphoglycan (LPG). Ce sont des facteurs de virulence.
Lorsqu'il envahit le macrophage, Leishmania se retrouve à l'intérieur d'une vacuole parasitophore qu'il réaménage à l'aide des facteurs de virulence. Cette vacuole est une sorte de « bulle protectrice » contre les défenses immunitaires de la cellule-hôte. Leishmania crée un compartiment dans la cellule-hôte dans laquelle il se réplique.
Les chercheurs ont voulu comprendre comment et par quels mécanismes ces molécules atteignent leur cible à l'intérieur des cellules infectées.
« La plupart des groupes s'intéressent aux impacts des facteurs de virulence, mais personne n'avait jusqu'à présent compris comment Leishmania pouvait transférer les facteurs de virulence de la vacuole vers le cytoplasme de la cellule infectée. C'est ce que nous venons de montrer avec nos travaux », lance le premier auteur de l'étude, Guillermo Arango Duque, qui a récemment obtenu son doctorat en virologie et immunologie sous la direction du professeur Descoteaux.
« On a découvert que Leishmania utilise la machinerie de la fusion membranaire du macrophage, pour faire sortir les facteurs de virulence hors de la vacuole », précise-t-il.
Des compartiments cellulaires interconnectés
Une fois que le parasite réussit à faire traverser ses facteurs de virulence (molécules GP63 et LPG) de l'autre côté de la membrane de la vacuole, il faut vérifier dans quel autre compartiment de la cellule-hôte infectée ces facteurs se retrouvent.
Les chercheurs ont observé que la majorité de ces facteurs de virulence se retrouvaient dans un compartiment appelé réticulum endoplasmique (RE). Ce compartiment est celui qui prend le plus d'espace dans la cellule-hôte et qui est connecté avec tous les autres compartiments intracellulaires. Ils ont conclu que cela facilitait la propagation des facteurs de virulence à l'intérieur de la cellule.
Grâce à des technologies de pointe en génétique, ils ont ensuite identifié les molécules impliquées dans le système de trafic intracellulaire, nécessaires à la redistribution des facteurs de virulence de Leishmania à l'intérieur de la cellule-hôte infectée. Ils se sont aperçu qu'en diminuant ou en éliminant l'expression de deux molécules de la cellule-hôte, Sec22b et syntaxine-5, qui sont responsables de réguler le trafic intracellulaire dans le RE, ils pouvaient bloquer la redistribution des facteurs de virulence à l'intérieur de la cellule infectée et interférer avec leur action.
« Bien comprendre ce qui permet de connecter le compartiment où se réplique Leishmania avec les autres compartiments de la cellule infectée est déjà une grande avancée », lance le professeur Descoteaux. « De plus, cette voie de transport pourrait être exploitée par d'autres microorganismes intracellulaires comme Mycobacterium tuberculosis, l'agent de la tuberculose, ou Legionella pneumophila, responsable de la pneumonie du légionnaire.»
La prochaine étape consistera à définir jusqu'à quel point, en manipulant ou bloquant cette voie à long terme, les chercheurs pourraient interférer avec la réplication du parasite sans trop altérer le fonctionnement de la cellule.
L'article « The host cell secretory pathway mediates the export of Leishmania virulence factors out of the parasitophorous vacuole » présente les résultats des travaux de recherche réalisés par Guillermo Arango Duque, Armando Jardim, Étienne Gagnon, Mitsunori Fukuda, et Albert Descoteaux. Ceux-ci ont bénéficié du soutien financier des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). doi.org/10.1371/journal.ppat.1007982
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Journal
PLoS Pathogens