image: Photo (from left to right): Alberto Pla, Raquel Gil, Celia Martín, Amelia Bou, Eva Falomir and Pedro Miguel Carda. A team from the Universitat Jaume I in Castelló, led by researcher Eva Falomir Ventura, coordinator of the Chemistry for Medicine (JMC) group, has achieved promising results in testing molecules previously designed and synthesised by the same group. These molecules have the potential to block cancer cell growth by altering key microenvironment properties, such as immunity, inflammation, and the formation of new blood vessels. In the different studies they are carrying out in the project ‘Development of new multi-target anti-cancer agents with a potential disruptive effect on the tumour microenvironment’, funded by the State Research Agency of the 2021-2023 State Plan for Scientific, Technical and Innovation Research, which ends in September 2025, the research team has synthesised and biologically evaluated more than a hundred small organic molecules of the aryltriazole and tetrazole types, of the styrene and styrylurea or styrylcarbamate derivatives types.
Credit: Universitat Jaume I of Castellón
En el desarrollo de un proceso tumoral, las células cancerosas no están solas, sino que se encuentran rodeadas de componentes, tanto celulares como no celulares, con los que interactúan, lo cual deriva en la formación de un ecosistema singular llamado microambiente tumoral (MT). Se trata de un entorno complejo en el que las células cancerosas encuentran las condiciones ideales para crecer y desarrollarse y que ejerce un papel crucial en la progresión y respuesta del cáncer. El reconocimiento de su importancia como diana biológica y de su implicación en la aparición de resistencias por parte del tumor, lo ha convertido en los últimos años, en objetivo de investigación para nuevos tratamientos contra esta enfermedad.
Un equipo de la Universitat Jaume I de Castelló, liderado por la investigadora Eva Falomir Ventura, coordinadora del grupo Química para la Medicina (JMC), ha probado, con resultados prometedores, la eficacia de moléculas previamente diseñadas y sintetizadas por el mismo grupo que serían capaces de bloquear el crecimiento de células cancerosas gracias a su capacidad de alteración de algunas propiedades del microambiente, como la inmunidad, la inflamación o la creación de nuevos vasos sanguíneos.
En los diferentes estudios que están realizando en el proyecto «Desarrollo de nuevos agentes anticáncer multidiana con potencial efecto disruptivo en el microambiente tumoral», financiado por la Agencia Estatal de Investigación del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación 2021-2023, que finaliza en septiembre de 2025, el equipo investigador ha sintetizado y evaluado biológicamente más de un centenar de pequeñas moléculas orgánicas de tipo ariltriazoles y tetrazoles, de tipos estireno y derivados estirilurea o estirilcarbamatos.
Los resultados preliminares han mostrado, por ejemplo, que los compuestos con plantilla tetrazólica o triazólica no son nada tóxicos por sí mismos, pero tienen capacidad para bloquear el crecimiento de células cancerosas cuando estas están en presencia de células defensivas como las células T o los monocitos. Se ha comprobado que, in vitro, algunos de estos compuestos son capaces de modular la inflamación, reduciendo la presencia de citocinas proinlamatorias en MT y de estimular la capacidad inmunológica, activando las células defensivas contra las tumorales. Además, algunos de ellos se han mostrado selectivos para diferenciar las células cancerosas de las sanas y propiciar la apoptosis (muerte programada) de células malas.
En algunos de estos compuestos diseñados por el grupo, la experimentación in vitro sugiere que son moléculas con capacidades inhibidoras en dos de las proteínas que tienen un papel crucial en la extensión del cáncer (la VEGFR-2, responsable de la creación de nuevos vasos sanguíneos y la propagación de las células cancerosas, y la PD-L1, que ayuda al cáncer a evadir el sistema inmunitario). Algunas de estas moléculas han manifestado que pueden aumentar la actividad de las células inmunitarias T CD8+, decisivas para luchar contra esta enfermedad.
Estos hallazgos sugieren el potencial de estos nuevos compuestos, aunque es necesaria una mayor investigación para explorar los mecanismos de acción detallados, optimizar su potencia y selectividad y evaluar su eficacia en modelos preclínicos y clínicos hasta que puedan convertirse en agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer.
Durante el desarrollo del proyecto, el equipo investigador (integrado por Eva Falomir, Pedro Miguel Carda, Amelia Bou Puerto, Raquel Gil Edo, Alberto Pla López y Celia Martín Beltrán) ha abierto nuevas vías de colaboración con otros grupos de la UJI (SUPRAMAT, GROC) para la aplicación de materiales como hidrogeles o nanopartículas, Química Sostenible y Supramolecular, Bioquímica Computacional, MicroBIO y Bioquímica y Biotecnología, quienes estudian también estos compuestos y la relación con las dianas biológicas.
La cooperación también se ha extendido a otros centros europeos, como la Facultad de Medicina de Edimburgo (Reino Unido), para realizar estudios más exhaustivos sobre la influencia de los compuestos en los procesos oncoinflamatorios o la Universidad de Lovaina (Bélgica), que analiza las propiedades antivirales y antitumorales de los compuestos obtenidos en la UJI.
Para llevar a cabo el análisis y estudio de todos los compuestos y elementos y su interacción con líneas celulares de cáncer humano (colon, mama o pulmón), además de los laboratorios propios del grupo, se han usado las instalaciones RMN, espectrometría de masas y citometría de flujo del Servicio Central de Instrumentación Científica de la UJI, que cuenta con infraestructura científica avanzada.
La investigación está financiada por la subvención PID2021-126277OB-100 del MICIU/AEI/ (https://doi.org/ 10.13039/501100011033) y FEDER, EU, por el Ministerio de Economía y Competitividad (proyecto RTI2018-097345-B-I00) y por la Universitat Jaume I (proyecto UJI-B2021-46). También cuenta con el apoyo de la Unión Europea-Next Generation EU, Servicio Público de Ocupación Estatal-SEPE y Ministerio de Trabajo y Economía Social para su contrato 20881-Programa Investigo, dentro del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia.
Artículos
Amelia Bou Puerto, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Styryl carbamate backbones for the discovery of TME-disrupting agents. Results Chem. 2024, 7, 101372-101382, doi:10.1016/j.rechem.2024.101372
Raquel Gil Edo, Sara Espejo Jurado, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Synthesis and Biological Evaluation of Potential Oncoimmunomodulator Agents. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 2614-2634, doi: 10.3390/ijms24032614
Alberto Pla López, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Tetrazole derivativas as potente immunomodulatory agents in tumor microenvironment. Biomed. Pharmacother. 2023, 169, 115668-115680, doi: 10.1016/j.biopha.2023.115668
Raquel Gil Edo, Santiago Royo, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Unveiling the Potential of BenzylethyleneAryl–Urea Scaffolds for the Design of New Onco Immunomodulating Agents. Pharmaceuticals 2023, 16, 808-822; doi: 10.3390/ph16060808.
Raquel Gil Edo, German Hernández-Ribelles, Santiago Royo, Natasha Thawait, Alan Serrels, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Exploring BenzylethoxyAryl Urea Scaffolds for Multitarget Immunomodulation Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 8582-8598; doi:10.3390/ijms24108582
Alberto Pla López, Paula Martínez Colomina, Laura Cañada García, Laura Fuertes Monge, Jose C. Orellana Palacios, Alejandro Valderrama Martínez, Marikena Pérez Sosa, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Aryl Azoles Based Scaffolds for Disrupting Tumor Microenvironment Bioorg. Med. Chem. 2023, 95, 117490-117504, doi: 10.1016/j.bmc.2023.117490
Alberto Pla López, Raquel Castillo Solsona, Rocío Cejudo Marín, Olaya García-Pedrero, Mariam Bakir-Laso, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Synthesis and Biological Evaluation of Small Molecules as Potential Anticancer Multitarget Agents. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7049-7068, doi:10.3390/ijms23137049
Journal
Results in Chemistry
Method of Research
Randomized controlled/clinical trial
Subject of Research
Cells
Article Title
Styryl carbamate backbones for the discovery of TME-disrupting agents
Article Publication Date
30-Jan-2025