基于胆固醇代谢增强肿瘤免疫治疗的新靶点—PCSK9

研究背景

免疫检查点疗法，特别是抗PD-1/PD-L1免疫疗法在多种肿瘤治疗中取得了显著成果，但大多数癌症患者对抗PD-1/PD-L1治疗的反应率低，尤其是微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）结直肠癌亚型患者。因此，迫切需要新的方法来增强抗PD-1/PD-L1免疫疗法的疗效。近年来，研究发现抑制PCSK9（一种调节胆固醇代谢的丝氨酸蛋白酶）能够在一定程度上增强抗PD-1/PD-L1治疗的抗肿瘤效果。因此，将PCSK9抑制剂与抗PD-1/PD-L1免疫治疗相结合可能是提高抗肿瘤效果的新策略。

研究进展

前蛋白转化酶（PC）是一类特殊的丝氨酸蛋白酶，PCSK9是PC家族中由位于1号染色体上的基因 PCSK9 编程的第9个成员，具有调节胆固醇代谢的作用。本文概述了PD-1/PD-L1在肿瘤免疫中的关键作用以及PCSK9抑制剂在增强抗PD-1/PD-L1免疫疗法中的潜力。文章提到阻断PD-1/PD-L1免疫检查点能够恢复T细胞功能，但许多患者响应不佳。胆固醇代谢在肿瘤发展中起着重要作用，PCSK9抑制可能通过降低血清胆固醇水平来抑制肿瘤生长，并增强PD-1/PD-L1阻断的效果。图1展示了PD-1/PD-L1和PCSK9抑制剂的关键发现以及它们在肿瘤治疗中的结合应用，强调了PCSK9抑制剂作为一种新兴增强剂的研究进展。

胆固醇是生物膜和脂筏的关键成分，在肿瘤增殖和发展中起着重要作用。本文总结了胆固醇影响肿瘤发展的三种主要方式：致瘤信号通路，肿瘤微环境（TME）和铁死亡（图2）。其中，胆固醇通过调节肿瘤细胞中的多种信号通路来发挥作用，包括Hedgehog信号通路，Wnt信号通路以及PI3K/AKT通路等（图2a）。胆固醇还能够通过上调各种抑制性受体，影响TME中免疫细胞的功能，从而影响肿瘤发展（图2b）。虽然胆固醇在铁死亡中的作用尚不明确，但胆固醇生物合成过程中的中间代谢物和酶，例如异戊烯基焦磷酸（IPP）、法尼酰焦磷酸（FPP）和角鲨烯，对铁死亡有着重要影响。这揭示了胆固醇在铁死亡中发挥的间接作用（图2c）。

除了被胆固醇代谢所影响，肿瘤也可以反过来改变其自身的胆固醇代谢，即胆固醇代谢在肿瘤细胞中的重编程，这有利于肿瘤的发生和发展。具体来说，肿瘤细胞通过增强胆固醇的生物合成和摄取来满足其对胆固醇的需求，这一过程中涉及的关键酶和信号通路在多种癌症中表达水平显著升高（图3）。此外，肿瘤细胞还可以通过调节胆固醇外排和胆固醇酯化作用来维持肿瘤微环境中的高胆固醇水平。

PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶，主要通过在血浆中与细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，导致LDLR内吞并通过囊泡运输到溶酶体中降解，阻止LDLR循环回到细胞表面，从而使细胞摄取的胆固醇减少，血清胆固醇水平升高。因此，PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9与LDLR的结合，可以减少LDLR的降解，增加LDLR的循环利用，从而降低血清胆固醇水平，对抗动脉粥样硬化和心血管疾病，并通过多种机制影响肿瘤发展（图4）。

除了通过调节胆固醇代谢对抗肿瘤之外，抑制PCSK9还能通过多种机制增强抗PD-1/PD-L1免疫疗法的抗肿瘤效果（图5）。具体机制包括：

1. 维持MHC I的循环：PCSK9通过与主要组织相容性复合体I类（MHC I）相结合，促进其在溶酶体内降解，减少MHC I在细胞表面的表达，从而削弱抗原呈递过程。抑制PCSK9可以恢复MHC I的循环，增强抗原呈递，促进T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。
2. 促进LDLR介导的TCR循环和信号传导：LDLR不仅参与胆固醇代谢，还涉及T细胞受体（TCR）的循环和信号传导。PCSK9通过与LDLR结合，阻断了LDLR与TCR的相互作用，影响了TCR的循环和T细胞的激活。抑制PCSK9可以恢复TCR的循环，增强T细胞的抗肿瘤活性。
3. 调节肿瘤微环境中的免疫细胞：PCSK9抑制可以影响TME中免疫细胞的浸润和排除，特别是增加CD8⁺ T细胞的浸润并减少调节性T细胞（Treg）的数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。

未来展望

本文回顾了正在进行的临床试验，这些试验评估了PCSK9抑制剂与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用在不同类型的癌症中的疗效和安全性，旨在探索两种疗法结合是否能够产生协同效应，增强肿瘤免疫原性，并克服对免疫检查点抑制剂的抵抗。作者团队同样发起了一项多中心、前瞻性、随机对照研究，旨在评估新辅助放化疗联合PD-1抑制剂（信迪利单抗，sintilimab）和PCSK9抑制剂（托莱西单抗，tafolecimab）治疗pMMR/MSS局部晚期直肠癌（LARC）的有效性和安全性。研究将患者随机分为对照组和实验组，对照组接受长期放疗、卡培他滨化疗和PD-1抑制治疗作为新辅助治疗，而实验组在对照组治疗基础上额外接受PCSK9抑制剂治疗。研究希望这种联合策略能够提高LARC患者的器官保存率和生活质量，同时不影响生存结果，并进一步探索增强pMMR/MSS患者免疫检查点疗法治疗效果的途径。