浙江大学鲁林荣团队揭示蛋白磷酸酶PP2A在CD8+ T细胞抗肿瘤效应功能中的关键调控作用

研究背景：

CD8+ T细胞在免疫防御中扮演关键角色，特别是在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中。调节CD8+ T细胞的活化与效应功能是提高免疫治疗效果的关键。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一种重要的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，广泛参与细胞增殖、分化、存活等多种生理过程。尽管PP2A在CD4+ T细胞中的作用已有一定研究，但其在CD8+ T细胞中的功能尚不清楚。

研究进展：

研究人员通过在CD8+ T细胞中特异性删除PP2A的催化亚基Cα，发现缺乏PP2A Cα的CD8+ T细胞在体外刺激后增殖能力下降，细胞因子产生减少。此外，缺失PP2A Cα的小鼠在LCMV（淋巴细胞性脉络膜脑炎病毒）感染和皮下接种肿瘤后表现出CD8+T细胞数量减少和功能缺陷，抗病毒和抗肿瘤活性减弱。

在E.G7淋巴瘤和B16F10黑色素瘤小鼠模型中，PP2A缺失小鼠的肿瘤体积显著增大，CD8+ T细胞的肿瘤浸润减少并伴随效应功能减弱，显示出其在CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应中的重要作用。

进一步研究发现，PP2A缺失会导致CD28共刺激信号通路的损伤，进而影响CD8+ T细胞的活化和细胞因子表达。缺失PP2A会导致CD28依赖的AKT Ser473位点的磷酸化减少，抑制CD8+ T细胞的增殖和效应功能。而添加AKT激动剂SC79后，能够成功恢复由于PP2A缺失导致的相关表型，证明了PP2A-AKT轴在调控CD8+ T细胞功能中的关键作用。

未来展望：

尽管PP2A抑制剂在某些研究中被认为能增强免疫反应，但PP2A缺失的CD8+ T细胞由于自身免疫功能受损，其对肿瘤的杀伤效果会大大减弱。研究强调，治疗过程中需要谨慎使用PP2A抑制剂，因为它们可能会对多种细胞类型产生复杂的影响。