image: Impact of CD2AP deficiency in microglia in Alzheimer’s disease (AD). Microglial CD2AP levels are increased in AD, leading to elevated CSF1R signaling and C1q expression and cytoskeleton remodeling in microglia, resulting in the formation of disease-associated microglia (DAM) and elevated microglial phagocytosis of synapses. CD2AP deficiency in microglia attenuated these changes to protect against AD.
Credit: Yun-wu Zhang
厦门,中国,2025年3月18日 – 《脑医学》期刊(Genomic Press,纽约)发表的一篇开创性思想领袖特邀综述文章探讨了CD2相关蛋白(CD2AP)如何参与阿尔茨海默病(AD)的发病机制,这是一种影响全球数百万人的最具破坏性的神经退行性疾病。CD2AP最初被确认为在细胞转运和细胞骨架架构中发挥作用,现已成为AD病理学中的一个关键因素。
全基因组关联研究(GWAS)已将CD2AP确立为晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的主要遗传风险因素,越来越多的证据将其与淀粉样蛋白代谢、tau病理、突触完整性和神经炎症联系起来。
"CD2AP是一个引人入胜的分子,因为它在阿尔茨海默病涉及的多条通路的交叉点发挥作用,"该综述的通讯作者张云武教授说。"通过了解它在不同脑细胞中的精确作用,我们可能为这种复杂疾病开发新的治疗策略。"
CD2AP在淀粉样β蛋白代谢中的作用
Aβ积累和斑块形成是AD发病的核心。研究发现,CD2AP通过控制淀粉样前体蛋白(APP)的转运和降解来调节Aβ代谢。研究表明,CD2AP缺乏导致Aβ产生增加和清除减少,加速斑块形成。
"CD2AP可能在淀粉样蛋白调节中发挥双重作用,"张教授解释道。"一方面,它限制过度的Aβ产生,另一方面,它帮助清除有毒的淀粉样蛋白聚集物。任何一种功能的干扰都可能使平衡倾向于神经退行性变。"
CD2AP与突触完整性:一把双刃剑
突触丢失是AD认知下降的强预测因子,而CD2AP对维持突触结构和功能至关重要。然而,该蛋白的影响因细胞类型而异。在神经元中,CD2AP对树突棘形成和稳定性至关重要,而在小胶质细胞中,过度的CD2AP活性可能促进病理性突触修剪。 最近的研究表明,神经元中CD2AP的缺失导致棘突密度减少和突触可塑性受损,这是AD记忆丧失的关键机制。
"神经元和小胶质细胞在CD2AP方面似乎有相反的需求,"综述的合著者王勇先生说。"在神经元中,CD2AP具有保护作用,但在小胶质细胞中,过多的CD2AP实际上可能加剧突触丢失。这使其成为一个具有挑战性但令人兴奋的治疗靶点。"
神经炎症与CD2AP:小胶质细胞连接
小胶质细胞激活是AD的特征,而CD2AP在调节小胶质细胞对淀粉样斑块的反应中发挥关键作用。该综述强调,CD2AP缺乏的小胶质细胞表现出吞噬能力降低,导致淀粉样蛋白负担增加。然而,小胶质细胞中过度的CD2AP活性与增强的突触修剪和炎症有关,可能加剧神经退行性变。
"小胶质细胞CD2AP水平需要仔细平衡,"王先生说。"CD2AP太少会导致淀粉样蛋白清除效率降低,而过多可能促进神经炎症和突触丢失。"
CD2AP和Tau病理
除了在淀粉样蛋白调节中的作用外,CD2AP还参与tau介导的神经毒性。Tau缠结是AD的另一个显著特征,破坏神经元功能并导致认知障碍。研究表明,某些CD2AP变体与增加的tau磷酸化相关,这会加剧神经元损伤。
"这是一个需要进一步研究的领域,"王先生补充道。"了解CD2AP如何影响tau病理可能提供阿尔茨海默病中淀粉样蛋白和tau功能障碍之间的缺失环节。"
对未来阿尔茨海默病治疗的启示
鉴于其广泛的影响,CD2AP为治疗干预提供了独特的机会。然而,其细胞类型特异性作用使药物开发变得复杂。研究人员现在正在探索是否可以以增强神经元保护同时限制小胶质细胞过度激活的方式靶向CD2AP,作为一种可行的治疗策略。
"我们才刚刚开始了解CD2AP如何在不同细胞类型中发挥作用,"张教授说。"我们的目标是开发精准治疗方法,以一种能够使患者受益而不会造成意外后果的方式调节CD2AP活性。"
研究人员们目前正积极探索CD2AP调节是否可作为AD的新型治疗策略,以及如何在神经元和小胶质细胞中选择性地靶向CD2AP。同时,CD2AP在早期AD中的作用及其作为疾病进展生物标志物的潜力也是未来研究的重要方向。这些问题的解答将为阿尔茨海默病的精准治疗提供新的可能性。
该思想领袖特邀综述文章"阿尔茨海默病中的CD2AP:关键机制和治疗潜力"于2025年3月18日在《脑医学》(Genomic Press)在线发表,可在https://doi.org/10.61373/bm025i.0026免费访问。
关于《脑医学》
《脑医学》(ISSN: 2997-2639)是由纽约Genomic Press出版的高质量医学研究期刊。《脑医学》是从基础神经科学创新到脑医学转化计划的跨学科通路的新平台。该期刊范围包括各临床学科中脑疾病的基础科学、病因、结果、治疗和社会影响及其界面。
Journal
Brain Medicine
Method of Research
Literature review
Subject of Research
Animals
Article Title
CD2AP in Alzheimer’s disease: Key mechanisms and therapeutic potential
Article Publication Date
18-Mar-2025
COI Statement
The authors have confirmed that no conflict of interest exists.