Científicos españoles descubren los factores que impulsan el cáncer de hueso agresivo

El estudio identifica un nuevo mecanismo mutacional que acelera el osteosarcoma y un biomarcador que podría ayudar a predecir el curso que podría tener la enfermedad en los pacientes

Resumen

• Un estudio de cohortes a gran escala revela un nuevo mecanismo que impulsa el osteosarcoma, un cáncer óseo pediátrico agresivo.
• Los investigadores muestran que este mecanismo ocurre en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de grado alto.
• Este estudio ayudará a predecir el curso de la enfermedad a partir de los resultados de los pacientes, lo que puede mejorar la gestión del tratamiento.

El osteosarcoma es un tipo de cáncer óseo agresivo que afecta principalmente a niños y jóvenes entre los 10 y los 20 años, especialmente durante periodos de rápido crecimiento óseo. Aunque es poco común, tiene un impacto significativo en los jóvenes y sus familias, ya que su tratamiento generalmente requiere  quimioterapia, cirugía o amputación. Además, este cáncer tiene el potencial de expandirse a otros órganos, principalmente a los pulmones. Durante los últimos 40 años ha habido pocos avances en el estudio de esta enfermedad, ya que el osteosarcoma tiene una genómica compleja y esto dificulta identificar las mutaciones genéticas que lo causan. Como resultado, las opciones terapéuticas para osteosarcoma no han cambiado en décadas. 

Una nueva investigación, publicada en la revista Cell, resuelve el misterio sobre las causas de las reordenaciones genómicas que impulsan el desarrollo agresivo y la evolución de los tumores de osteosarcoma. Los investigadores generaron  la mayor base de datos de genomas completos de pacientes con osteosarcoma e identificaron un nuevo mecanismo mutacional, denominado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA, por sus siglas en inglés), presente en aproximadamente el 50 % de los casos de osteosarcoma de grado alto.

Este hallazgo explica la complejidad biológica que hace que este tipo de tumor sea tan agresivo y ayuda a entender los altos niveles de inestabilidad genómica observados en las células cancerosas del osteosarcoma. Además, el estudio presenta un biomarcador pronóstico –una característica biológica de las células cancerosas que ayuda a predecir el desenlace de la enfermedad– y que podría ser utilizado para anticipar su curso probable.

Este trabajo es una colaboración entre investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), el University College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England.

"Sabemos desde hace años que las células del osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos observados en cánceres humanos, pero no podíamos explicar los mecanismos detrás de esto", señala Isidro Cortes-Ciriano, jefe de grupo en EMBL-EBI y coautor principal del estudio. "Al estudiar las anomalías genómicas en diferentes regiones de cada tumor y usar nuevas tecnologías que nos permiten leer secuencias largas de ADN, hemos podido comprender cómo los cromosomas se rompen y reorganizan, y cómo esto impacta en la progresión de la enfermedad".

Análisis genómico a gran escala

El estudio analizó múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma utilizando secuenciación de lectura larga (long-read sequencing). Este enfoque fue clave para identificar el mecanismo de cromotripsis LTA y descubrir que los cromosomas reordenados en las células cancerosas siguen adquiriendo anomalías adicionales a medida que el cáncer progresa, ayudando a los tumores a evadir el tratamiento.

Los investigadores también analizaron datos de secuenciación de genomas completos de más de 5,300 tumores de diversos tipos de cáncer. A través de este análisis más amplio, descubrieron que las anomalías cromosómicas complejas en diferentes cánceres surgen debido a que los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables, lo que reduce la eficacia de diversos tratamientos. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, sugiriendo que la inestabilidad genómica observada en el osteosarcoma es también relevante para otros cánceres.

"Nuestro análisis adicional de diferentes tipos de tumores ha mostrado que los cromosomas afectados por reordenamientos genómicos complejos son también comunes e inestables en otros tipos de cáncer", asegura José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio y ex investigador postdoctoral en EMBL-EBI, actualmente jefe de grupo en el Centro de Cáncer Pancreático Botton-Champalimaud. "Esto tiene un enorme impacto en nuestra comprensión general del desarrollo del cáncer, destacando la importancia de invertir en estudios que exploren estos mecanismos".

Esfuerzo conjunto

Esta investigación utilizó datos del Proyecto de los 100,000 Genomas, un estudio pionero liderado por Genomics England y el NHS de Inglaterra que secuenció genomas completos de pacientes con enfermedades raras o cáncer. Al analizar datos genómicos y clínicos de cientos de pacientes con osteosarcoma, los investigadores descubrieron la prevalencia de la cromotripsis LTA en aproximadamente el 50 % de los casos de osteosarcoma de grado alto, tanto pediátricos como adultos. Sin embargo, este mecanismo ocurre muy raramente en otros tipos de cáncer, lo que subraya la necesidad de desarrollar análisis a gran escala en cánceres raros para identificar las mutaciones específicas que impulsan su evolución.

"Estos descubrimientos avanzan significativamente nuestra comprensión de lo que impulsa la progresión de este tipo agresivo de cáncer óseo y cómo puede desarrollarse en un paciente", señala Greg Elgar, Director de I+D en Secuenciación en Genomics England. "Estas nuevas perspectivas podrían, con el tiempo, llevar a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes a través de un cuidado más personalizado".

Predicción del pronóstico de los pacientes de osteosarcoma

Predecir el pronóstico –el curso probable de la enfermedad– para los pacientes con osteosarcoma sigue siendo una necesidad no cubierta. Como parte de este estudio, el equipo presentó un nuevo biomarcador pronóstico: la pérdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en inglés). La LOH ocurre cuando se pierde una copia de una región genómica. En el osteosarcoma, un alto grado de LOH en el genoma predice una menor probabilidad de supervivencia.

"Este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficiarán de tratamientos con efectos secundarios muy desagradables y difíciles de tolerar", dijo Adrienne Flanagan, profesora en UCL, consultora histopatóloga en RNOH y coautora principal del estudio. "Esto es importantísimo para proporcionar a los pacientes tratamientos más personalizados y evitarles los efectos innecesarios de terapias tóxicas".

Financiación y apoyo

Este estudio ha sido posible gracias a la financiación de varias organizaciones dedicadas a mejorar nuestra comprensión del osteosarcoma y otros cánceres pediátricos.

La financiación para este trabajo fue proporcionada por el EMBL, la Sarcoma Foundation of America, la Pathological Society of Great Britain and Ireland, y la Jean Shanks Foundation, que financió a la Dra. Solange DeNoon, estudiante de doctorado en patología en el Instituto del Cáncer de la UCL.

También se recibió financiación del Tom Prince Cancer Trust, una organización benéfica establecida en memoria de Tom Prince, quien lamentablemente falleció de osteosarcoma a los 15 años en 2004. Fundada por los padres de Tom, Clinton y Adele Prince, la fundación recaudó más de £1 millón durante 13 años, que fueron donados a la UCL para establecer el Tom Prince Osteosarcoma Research Project.

Estas contribuciones demuestran cuánto se puede aprender sobre una enfermedad cuando se dispone de una financiación adecuada, lo que permite descubrimientos que mejoran los resultados para los pacientes y ofrecen esperanza a las familias afectadas.

La provisión de muestras de pacientes por parte del RNOH fue posible gracias al Departamento de Patología y el Departamento de Investigación y Desarrollo del Royal National Orthopaedic Hospital, así como a The Rosetrees Trust, Skeletal Cancer Trust, Sarcoma UK, The Bone Cancer Research Trust y la Pathological Society of Great Britain and Ireland.

El proyecto también contó con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR), el Centro de Investigación Biomédica UCLH y el Centro Experimental de Cáncer de la UCL.

Agradecimientos

Los científicos agradecen especialmente a los pacientes y familias que donaron muestras utilizadas en esta investigación.