image: 研究结果先后以同行评议论文形式发表在European Journal of Medicinal Chemistry、ACS Medicinal Chemistry Letters和Journal of Medicinal Chemistry，持续对候选药物进行成药性质优化。 view more
Credit: 英矽智能
造血祖细胞激酶1（HPK1）是STE20丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，参与体内T细胞功能负调控，作为肿瘤免疫疗法靶点具有广阔前景。然而，HPK1抑制剂开发难以兼顾激酶选择性与药代动力学性质，同时面临诸多其他挑战，目前尚无同靶点药物获批上市。
马萨诸塞州剑桥市，2024年12月17日 --- 由生成式AI驱动的临床阶段生物科技公司英矽智能宣布，研发团队采用自有药物研发和科学研究AI平台Pharma.AI，成功开发出一系列强效、高选择性HPK1抑制剂候选分子。研究结果先后以同行评议论文形式发表在European Journal of Medicinal Chemistry、ACS Medicinal Chemistry Letters和Journal of Medicinal Chemistry，持续对候选药物进行成药性质优化。
论文第一作者、英矽智能药物化学家彭晶晶博士表示，“作为一名经常参与一线药物发现的研发人，我深切感受到了AI对于生物制药行业的有力助推。在先后发表的一系列研发工作中，我们利用AI开展系统化的HPK1抑制剂设计与优化，逐步提高其药效和选择性。以AI为驱动，研发流程整体获得加速，我们也很高兴看到持续的研发进展。”
在2024年9月发表的第一篇论文中，研究团队利用Pharma.AI旗下的AI驱动发现引擎PandaOmics，进行HPK1靶点评估。PandaOmics整合超过20个AI生物信息学模型和数十亿数据点，通过提供AI产生的知识图谱和分析既往研究结果，协助提出HPK1可能减弱特定免疫反应的假设，为后续的分子设计和合成奠定了基础。
后续研究中，英矽智能团队发现了一款具有强效体外活性、显著优化的药代动力学特性、强大体内抗肿瘤活性和良好毒性特征的创新候选化合物，为针对激酶选择性和其他特性的进一步优化提供了起点。
约45天后，研发团队在第二篇论文中详细阐述了螺环系列HPK1抑制剂的合成和优化。在Pharma.AI下属综合性生成化学平台Chemistry42的帮助下，该研究得到的候选分子不仅实现了纳摩尔级的HPK1抑制活性，还拥有良好的选择性。
以现有HPK1抑制剂分子为起点，英矽智能团队利用构象限制策略，针对口服暴露、生物利用度和动物模型中的清除率等性质进行优化，最终获得了一款在小鼠结肠癌模型中具有良好抗肿瘤疗效、与抗PD-1药物联用具有协同效应的潜力候选化合物。
在该研究系列的最后一篇论文中，AI工具的角色更加凸显。文章介绍了一系列由Chemistry42生成的高效、选择性HPK1抑制剂，分子迭代过程由AI模型引领。具有新核心结构的分子系列采用了基于结构的药物设计和混合策略，并通过AI辅助对接模型协助HPK1关键结合相互作用分析。
总的来说，英矽智能采用Pharma.AI下属多个生成式AI应用，辅助从靶点评估到分子设计和优化的整个药物发现过程。以三篇先后发表的同行评议论文为载体，研发团队最终获得了一款性质相对平衡的HPK1抑制剂候选化合物。该分子的体外ADME特性、体内药代动力学特性、多个物种中的口服生物利用度均表现优良，还在多种癌症模型中显示出强大的体内疗效。
英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“自2014年英矽智能成立以来，我亲眼见证了AI驱动药物发现的许多概念验证案例，这些案例遍布各个疾病领域和药物研发阶段。AI的应用正在彻底改变整个科学研究领域，使我们能够更高效、更有效地应对复杂挑战，为我们带来更健康、更美好、更可持续的生活。”
2016年，英矽智能全球首次在同行评审期刊上阐述了使用生成式人工智能设计新型分子的概念，为涵盖生成生物学、化学和医学等领域的商业化Pharma.AI 平台奠定了基础。自2021年以来，英矽智能在自有人工智能平台Pharma.AI的支持下，建立了超过30条丰富的自研管线组合，并从中提名了21款临床前候选项目，其中10款化合物获得临床试验许可。 2024年初，英矽智能在Nature Biotechnology发布论文，介绍了领先自研AI药物ISM001-055从人工智能算法到II期临床试验的整个研发历程。该候选药物具有人工智能发现的靶点和人工智能设计的结构，针对其进行评估的一项IIa期临床试验（NCT05938920）于近期发布积极初步结果。数据表明，ISM001-055在用药12周后显示出全剂量组中的良好安全性和用力肺活量（FVC）的剂量依赖性药效趋势。
References
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关于英矽智能
英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。
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