image: The trigger for neurodegeneration is the assembly of G4 structures driven by increased intracellular calcium ions (Ca2+) due to cellular stress. α-Synuclein binds directly to G4, shifting into an aggregate-prone structure that employs G4 as a scaffold to form harmful clusters. Therefore, inhibiting G4 assembly can prevent α-synuclein aggregation, helping to protect against neuronal function loss.
Credit: Norifumi Shioda, Yasushi Yabuki, Kumamoto University
[背景]
社会の高齢化に伴い神経変性疾患の患者は急速に増加しており、その対策は喫緊の課題となっています。シヌクレイノパチー（ パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症など） やタウオパチー（ アルツハイマー病など） は、脳内に異常なタンパク質が凝集・蓄積・細胞間伝播することで神経細胞の機能低下を引き起こし、認知障害や運動障害などの症状を呈します。シヌクレイノパチーでは、「αシヌクレイン」と呼ばれるタンパク質が細胞 内に凝集し、神経障害を引き起こします。しかしながら、「通常は凝集しないαシヌクレインが、どのように細胞内で凝集するのか」は未解明でした。
[研究の内容]
本研究グループは、αシヌクレインを細胞内で凝集する分子の同定に成功しました。それは、「G4」と呼ばれるRNA高次構造でした。G4は、細胞にストレスが付加されると増加・集積しますが、「G4の集積」はαシヌクレインを凝集させる足場となることがわかりました。実際、パーキンソン病患者の剖検脳において、αシヌクレイン凝集体の約90 ％にG4 が集積していました。また、G4を人為的にマウス脳内の神経細胞に集積させたところ、細胞内のαシヌクレインがG4の集積を足場として凝集し、神経変性と運動機能障害を引き起こしました。さらに、本研究グループが見出したG4の集積を抑制する薬剤である「5-アミノレブリン酸」 をシヌクレイノパチーモデルマウスに経口投与したところ、αシヌクレインの凝集が阻害され、進行性の運動機能の低下が予防できました。
[成果・展開]
今回、αシヌクレインを細胞内で凝集する分子が「G4」であることを初めて同定し、「G4の集積抑制」によってシヌクレイノパチーの発症を予防できることを証明しました。これまで本研究グループは、遺伝性の神経変性疾患においてもG4の集積が神経変性を引き起こすことを報告しています。また、アルツハイマー病に深く関わる「タウ」と呼ばれるタンパク質もG4により凝集することも明らかにしています。すなわち、「G4の集積」を抑制することは、神経変性疾患全般の「未病」に向けた創薬に繋がります。
[用語解説]
※グアニン四重鎖（ G4）: DNA および RNA の高次構造の一種。グアニンに富む核酸配列で形成される。4 つのグアニンが四量体を作った面（ G-カルテット）が 2 面以上重なった構造体である。本研究では、RNA で形成される G4 の集積が α シヌクレイン凝集の足場となることを示した。
Journal
Cell
Method of Research
Experimental study
Subject of Research
Animals
Article Title
RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological a-synuclein aggregation
Article Publication Date
18-Oct-2024
COI Statement
The authors declare no conflicts of interest