科大識別新基因 為治療脊髓損傷帶來突破

由香港科技大學（科大）領導、有關神經科學領域的最新研究，為治療中樞神經系統（CNS）損傷帶來新希望。研究人員透過識別一種調節多種類型CNS軸突再生的新基因，為修復受損的神經網絡邁出重要一步，相關研究結果已於《美國國家科學院院刊》*上發表。

成年哺乳類動物的CNS缺乏自我修復能力，是治療脊髓損傷的主要困難，令這些損傷可能導致如癱瘓等永久性殘疾。早於2019年，科大生命科學部劉凱教授帶領的團隊在《神經元（Neuron）》期刊上發表的一篇研究，便曾揭示，lipin1基因透過神經元脂質代謝的分子機制，於調節CNS軸突再生中扮演着至關重要的角色。然而，科學界仍須進一步研究軸突再生的複雜分子機制，了解如何利用這些機制治療脊髓損傷。

Lipin1是一種參與脂質代謝的酶，降低視網膜神經節細胞中的lipin1水平可以指導神經元從合成存儲脂質轉向膜組分磷脂，進而促進神經修復。其中，有些脂質還可以參與訊號傳遞，包括磷脂酸（PA）和溶血磷脂酸（LPA），可以活化重要的細胞通路，包括mTOR通路，對細胞生長和存活十分重要。

是次研究中，劉凱教授帶領的團隊設計了一種專門針對lipin1 mRNA的新型shRNA，並將其封裝在AAV病毒載體中，借助AAV遞送至神經元，能夠將lipin1 的水平降低63%。研究發現，降低神經元中的lipin1水平會增加PA和LPA的含量，從而活化mTOR和另一種訊息分子STAT3。這些變化顯著促進了神經再生，揭示了lipin1-PA/LPA-mTOR相關的回饋迴路在損傷後阻止神經再生的過程中，扮演着關鍵角色。

脊髓損傷後果嚴重，但治療手段非常有限。雖然Pten是促進脊髓損傷後軸突再生最有效的靶點，然而，Pten為抑癌基因，難以於臨床治療上應用，使科學界一直努力探索新的治療策略。其中，皮質脊髓束（CST）是一束連接大腦和脊髓的神經纖維束，控制精細運動技能。是次研究中，研究人員使用嚴格的完全脊髓損傷模型，證明了lipin1 敲低（knockdown，簡稱KD）能促進CST軸突的強健再生（圖二）。lipin1 KD的再生效果與Pten相若，甚至更好。為了確定lipin1 KD是否還能促進其他脊髓束的再生，研究人員還檢查了上行感覺軸突的再生，發現lipin1 KD也顯著增強了這些感覺軸突的再生能力。

研究還進一步發現，抑制lipin1表達不僅改變神經元內脂類代謝，而且還可透過PA和LPA來活化mTOR和STAT3訊號通路，影響CNS軸突的再生能力（圖三）。這一研究結果確定了lipin1能作為控制多種軸突再生的保守性靶標，為修復脊髓損傷提供了新的治療方向。

這項研究由多個學者專家所帶領的研究團隊組成，包括科大劉凱教授、香港理工大學姚鐘平教授、科大校長葉玉如教授及生命科學部研究教授傅潔瑜教授，及香港中文大學葉柏勤教授的團隊。

此研究獲不同資助支持，包括：香港研究資助局卓越學科領域計劃、創新科技署、健康與醫學研究基金、中國國家自然科學基金、廣州腦和類腦科技重大項目、深港腦院─深圳基礎研究中心、南豐生命科技、廣東省自然科學基金。

*註：生物醫學研究所博士後陳衛濤、科大博士生吳俊強和博士後楊超為本論文的共同第一作者。科大劉凱教授為本論文的通訊作者。