Reproduire une caractéristique de la maladie de Parkinson dans des neurones humains

Les corps de Lewy sont une caractéristique de la maladie de Parkinson (MP) et d’autres troubles neurologiques. Afin de mettre au point de meilleurs traitements, il est essentiel de comprendre les raisons et la manière dont ils apparaissent. Une étude menée au Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) de l’Université McGill, en collaboration avec sa plateforme de découverte de médicaments en phase précoce, a reproduit la croissance de corps de Lewy dans des neurones humains pour suivre leur formation et en mieux comprendre le pourquoi et le comment. Les chercheurs ont observé qu’une stimulation immunitaire est déterminante pour ce processus, ce qui met en évidence un lien jusqu’ici inconnu entre le système immunitaire et la maladie neurologique.   

Les corps de Lewy résulteraient de l’accumulation de protéines mal repliées dans des neurones. Leur étude dans des neurones humains exigeait avant une autopsie du cerveau, ce qui n’est pas idéal, les cellules se désintégrant rapidement après la mort. Dans la présente étude, des cellules souches humaines ont servi pour produire des corps de Lewy dans des neurones dopaminergiques vivants, soit le type de cellules le plus à risque dans la maladie de Parkinson.  

Pour ce faire, les scientifiques ont incubé les neurones avec une protéine appelée alpha-synucléine, que l’on trouve dans les corps de Lewy, et l’ont associée à une réaction immunitaire.    

Les résultats révèlent que les corps de Lewy ne se forment que lorsque les neurones dopaminergiques sont exposés à la fois à une augmentation de l’alpha-synucléine et à une stimulation immunitaire. En l’absence de stimulation immunitaire, aucun corps de Lewy ne s’est formé. De plus, la même procédure sur d’autres cellules, telles que des neurones corticaux, ne produit pas de corps de Lewy, ce qui semble indiquer que cet effet est propre aux neurones dopaminergiques.  

En suivant le développement des corps de Lewy en temps réel, les scientifiques ont constaté que dans des neurones dopaminergiques, la réponse immunitaire entrave l’autophagie, c’est-à-dire l’élimination de composants cellulaires endommagés. Ils ont aussi constaté que dans ces cellules, les corps de Lewy sont liés à la membrane et contiennent d’autres organelles et des fragments de membrane, en contradiction avec la thèse précédente voulant que les corps de Lewy soient composés exclusivement de protéines mal repliées. 

L’étude est la première à montrer que l’alpha-synucléine et une réponse immunitaire sont toutes deux indispensables à la formation de corps de Lewy et que cet effet est spécifique aux neurones dopaminergiques. L’étude permet de mieux comprendre la formation et la structure des corps de Lewy, ce qui pourrait se révéler important pour la mise au point de nouveaux médicaments.  

« La reproduction de la formation du corps de Lewy dans des neurones vivants constitue une avancée importante dans la compréhension d’aspects clés de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurologiques », dit Peter McPherson, chercheur au Neuro et auteur principal de l’étude. « Les neurones en question provenaient de cellules souches de sujets sains, ce qui porte à croire que quiconque peut développer la maladie de Parkinson en cas d’exposition à l’environnement adéquat, et qu’une prédisposition génétique à la maladie n’est donc peut-être pas nécessaire. » 

« Les résultats confirment des recherches antérieures montrant qu’une réponse immunitaire joue un rôle important dans le développement de la maladie de Parkinson », indique Armin Bayati, candidat au doctorat au laboratoire du Pr McPherson et premier auteur de l’étude. « De futures études devront chercher à comprendre comment l’inflammation causée par un système immunitaire surexcité provoque la formation de corps de Lewy lorsqu’elle est associée à l’α-synucléine. »  

Les scientifiques ont publié leurs résultats dans la revue Nature Neuroscience le 8 octobre, 2024. L’étude a été rendue possible grâce au soutien du Fonds d’excellence en recherche Apogée du Canada, de l’initiative Cerveau en santé, gage d’une vie en santé, des Instituts de recherche en santé du Canada et du Fonds de recherche du Québec-Santé.