Uso de tesoura molecular para aprimorar a terapia com células CAR-T

ROCHESTER, Minnesota — Pesquisadores da Mayo Clinic investigaram as bases moleculares do câncer e descobriram uma nova razão pela qual o receptor de antígeno quimérico (terapia com células CAR-T) não funciona em alguns pacientes. Essa descoberta estimulou novas estratégias que incorporam anticorpos e edição genética para melhorar os resultados desse tratamento inovador para os pacientes. Esta pesquisa do Dr. Saad Kenderian, consultor em hematologia da Mayo Clinic, foi publicada na Nature Communications.

"Trata-se de uma descoberta muito empolgante que oferece uma nova esperança de superar os desafios da terapia com células CAR-T que muitos pacientes com câncer enfrentam", diz o Dr. Kenderian, autor sênior da pesquisa. "Descrevemos pela primeira vez um mecanismo que causa a resistência e a falha das células CAR-T, o qual está relacionado a uma proteína produzida diariamente pelas células geneticamente modificadas. Esta pesquisa nos coloca em um novo caminho para melhorar a longevidade da terapia com células CAR-T."

A terapia com células CAR-T é uma imunoterapia regenerativa na qual as células T de uma pessoa são coletadas do corpo e geneticamente modificadas em laboratório para atacar proteínas presentes nos tumores. As células T modificadas são devolvidas ao paciente, onde atuam como uma droga viva que utiliza continuamente o poder do sistema imunológico para reconhecer e destruir tumores.

As células CAR-T perdem a sua potência

A terapia com células CAR-T é um tratamento emergente para cânceres no sangue, levando alguns linfomas e leucemias de células B à remissão completa. No entanto, este tratamento com potencial revolucionário funciona muito bem em apenas cerca de um terço dos pacientes com câncer. Um dos principais fatores que o leva à falha é a exaustão das células T. Essa condição ocorre quando as células CAR-T enfraquecem, perdendo sua capacidade de se multiplicar, atacar e eliminar as células cancerosas. A exaustão das células T provoca recidiva em muitos pacientes no prazo de um ano após a terapia com células CAR-T.

Em busca de novas soluções, a equipe do Dr. Kenderian analisou as células CAR-T de pré-infusão de pacientes tratados com terapia com células CAR-T. Eles compararam dados de pacientes que entraram em remissão com aqueles cuja terapia com células CAR-T não funcionou. Eles também estudaram como as células CAR-T mataram linfomas, leucemia e tumores de mieloma múltiplo cultivados em camundongos de laboratório. Eles compararam os resultados de camundongos que responderam bem à terapia CAR-T com aqueles que não responderam.

A equipe documentou uma quantidade elevada da proteína interleucina-4 (IL-4) tanto nas amostras humanas quanto nas amostras de camundongos com exaustão das células CAR-T. A IL-4 é uma proteína que regula a inflamação e a imunidade. Em quantidades moderadas, a proteína IL-4 atua como um catalisador que ativa o sistema imunológico do corpo contra o câncer. Este estudo descobriu que, às vezes, as células CAR-T sobrealimentadas produzem muita IL-4.

"Descobrimos que as células CAR-T produzem proteínas que nem sempre são úteis para os pacientes. O excesso de proteína IL-4 sobrecarrega as células e pode causar exaustão celular", explica Carli Stewart, estudante de doutorado da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Mayo Clinic e primeiro autor. "Essa descoberta nos levou a explorar estratégias para modificar ou eliminar a proteína IL-4 e estudar se isso recarregaria as células CAR-T e restauraria sua capacidade de combater o câncer."

A edição genética revela nova compreensão

A equipe utilizou a tecnologia de edição genética de repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR, sigla em inglês)  para explorar a função genética e a interação na terapia com células CAR-T. A CRISPR foi uma ferramenta fundamental para identificar a superabundância da proteína IL-4 em células CAR-T disfuncionais. A CRISPR atua como uma "tesoura molecular" para cortar e alterar com precisão os genes de uma pessoa. Nesse caso, os pesquisadores utilizaram a ferramenta de alta tecnologia para eliminar ou modificar a proteína IL-4 que estava causando a disfunção das células CAR-T.

"Depois de aplicar a tecnologia de edição genética CRISPR para remover a proteína IL-4 da célula, a nossa equipe documentou uma melhoria significativa na capacidade da terapia com células CAR-T de reconhecer e matar o câncer", conta o Dr. Kenderian.

Os pesquisadores também testaram anticorpos monoclonais para bloquear ou neutralizar a proteína IL-4. Eles descobriram que isso também rejuvenesceu as células CAR-T e restaurou sua capacidade de bloquear o câncer.

São necessárias pesquisas adicionais para verificar as descobertas científicas deste estudo. Os dados neste artigo podem servir de base para os primeiros ensaios clínicos em humanos para pacientes da Mayo Clinic com exaustão das células CAR-T.

O estudo foi parcialmente financiado pela Kite, uma empresa da Gilead, pelos Centro de Medicina Personalizada da Mayo Clinic, Centro Oncológico Integral da Mayo Clinic, Centro de Bioterapêutica Regenerativa da Mayo Clinic, Institutos Nacionais da Saúde, subsídio do Departamento de Defesa, Parceria Minnesota para Biotecnologia e Genômica Médica, e pela Fundação Predolin. Reveja o estudo para uma lista completa dos autores, divulgações e financiamento.

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