Trop ou pas assez, l’impact du dosage d’une protéine sur le développement

Une récente étude réalisée à l'Université de Lausanne révèle qu’aussi bien l'excès que la carence d'une même protéine entraînent de graves déficiences intellectuelles. La découverte ouvre des perspectives essentielles pour le diagnostic précoce d'un trouble rare du développement.

Une équipe de scientifiques dirigée par Alexandre Reymond, expert en génétique humaine au Centre intégratif de génomique (CIG) et professeur à la Faculté de biologie et de médecine (FBM) de l'Université de Lausanne (UNIL), a produit une avancée majeure dans la détection d'une maladie génétique rare. Pour la première fois, les auteur·e·s montrent que l’excès et la carence d’une protéine nommée AFF3 ont tous deux des effets néfastes sur le développement embryonnaire. Leur étude, publiée dans Genome Medicine, fait suite à la découverte, en 2021, du syndrome KINSSHIP, dû à des mutations du gène AFF3 et entraînant des déficiences intellectuelles, un risque d’épilepsie, des malformations rénales ainsi qu’osseuses chez les enfants affectés.

Découverte de la cause génétique du syndrome KINSSHIP

Le syndrome KINSSHIP est une maladie rare, affectant une trentaine de personnes au niveau mondial, ce qui rend le diagnostic précoce et précis difficile. «Dans notre étude précédente, nous avions démontré que cette pathologie résultait d'une accumulation anormale de la protéine AFF3. Or, les données génétiques disponibles d’un grand nombre d’individus différents suggéraient qu'un manque de cette même protéine pouvait être tout aussi nocif», explique la Dre Sissy Bassani, post-doctorante dans l'équipe du professeur Reymond et première auteure de l'étude actuelle.

Une base de données génomiques oriente les scientifiques vers une nouvelle hypothèse

Les généticien·ne·s ont formulé leur hypothèse en utilisant gnomAD, une base de données contenant des séquences de génomes de plusieurs centaines de milliers d'individus non apparentés. En examinant les informations disponibles sur les variants dans le gène AFF3, les scientifiques ont constaté que les mutations entrainant une perte de fonction dans ce gène sont très rares, ce qui suggère que ces mutations sont probablement délétères. Cela signifie que ce gène est crucial et que sa perte de fonction peut avoir des conséquences graves pour l’organisme. Pour vérifier leur hypothèse, les auteur·e·s ont cherché des personnes porteuses d’une seule copie du gène, au lieu de deux copies normalement présentes dans l’ADN humain. En collaboration avec des chercheur·euse·s de neuf pays d'Europe et d'Amérique du Nord, ils ont identifié 21 patient·e·s atteint·e·s de cette anomalie. Ils présentent des symptômes similaires mais moins graves que ceux du syndrome KINSSHIP.

Les expériences révèlent l'impact des mutations du gène AFF3 sur le développement

Pour démontrer que les quantités insuffisantes et excessives d'AFF3 sont nocives, les scientifiques ont utilisé plusieurs systèmes expérimentaux différents: des cellules provenant de patient·e·s, des souris et des poissons-zèbres. La diminution ainsi que l'augmentation artificielle de la quantité de la protéine dans les œufs de poisson-zèbre a entraîné des défauts de développement majeurs chez les embryons de poisson. «Ces résultats confirment qu'une quantité précise d'AFF3 est cruciale pour un bon développement embryonnaire et que des mutations affectant sa fonction et/ou son dosage provoquent des malformations sévères», conclut le Pr Reymond.

Impact sur le diagnostic prénatal

Ces résultats constituent une avancée importante pour le diagnostic de ce trouble rare du développement. Le dépistage des mutations de l'AFF3 pendant le développement du fœtus pourrait permettre de détecter rapidement ces anomalies génétiques.