Cell Press｜TNIK药物靶点潜力：从纤维化和癌症，到肥胖和抗衰老

由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段生物医药科技公司英矽智能宣布，公司研发团队与苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的合作研究成功揭示了TNIK靶点针对多种常见老龄化相关疾病的潜力，包括纤维化、癌症、肥胖、阿尔茨海默病等，有望指引新型疗法研发。研究结果于近日发布于Cell Press旗下Trends in Pharmacological Sciences期刊，并被摘录于同天发布的期刊主编特评。

TNIK是胚中心激酶家族（germinal centre kinases）的一员，在细胞迁移、细胞骨架构建、细胞增殖等多种与疾病进展相关的生物学过程中发挥重要作用，作为新颖靶点日益获得关注。在公开的生物医学文献库PubMed中，约有150篇文献提到TNIK靶点，但它们大多发表于2020年之后，且鲜少将TNIK视作新颖疗法靶点。在本篇观点性文章中，英矽智能研究团队分析了TNIK靶点在不同适应症中的生物学背景。

已有研究表明，TNIK通过激活Wnt信号通路增强T细胞因子4（TCF4）的转录因子活性和靶基因转录，在直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、骨肉瘤和肺鳞癌 （LSCC）等多种癌症类型中驱动癌细胞增殖、耐药性产生和细胞迁移。因此，靶向TNIK的小分子抑制剂有望调控Wnt信号，实现抗癌效果。

英矽智能大湾区负责人Frank Pun博士表示，“TNIK扩增广泛存在于多种人类癌症，且与实体瘤进展相关。基于现有的研究结果，我们认为TNIK抑制剂具有提升治疗效果的强大潜力，与其他抗癌药物联用更是前景广阔。”

此外，研究人员还探讨了TNIK的代谢调控作用。据推测，TNIK可能是一个未被研究过的DHAP-mTORC1通路调控因子，可以间接调节葡萄糖感应和脂肪生成。通过控制饮食中的糖分转化为脂质的过程，TNIK抑制剂有望成为肥胖和2型糖尿病的治疗方案。在动物实验中，TNIK基因敲除的小鼠不仅在高糖高脂肪的饮食下保持了相对健康的体重，和对照组相比也更加活跃。

在神经退行性疾病领域，TNIK的重要性也越发凸显。尽管相关研究仍处于早期阶段，但代谢平衡与神经元之间神经传导的关联已经得到验证，且多项研究表明TNIK在轴突导向和细胞迁移等神经元功能调节方面发挥作用。还有证据表明，TNIK 与神经退行性疾病的研究焦点Tau蛋白存在相互作用，有望靶向阿尔茨海默病等老龄化相关疾病。

2022年，英矽智能在专注衰老领域的头部期刊Aging发布文章，采用自有靶点发现平台PandaOmics提名了一系列具有老龄化相关疾病治疗潜力的靶点，并按照新颖性和成药性进行分类、将其与各大衰老标识联系起来。其中，TNIK与慢性炎症、营养感应失调、细胞衰老和细胞间通信改变等多个衰老标识相关。

早在论文发表之前的2021年，英矽智能已经通过患者组学数据比对和AI工具筛选，定位到TNIK靶点作为特发性肺纤维化（IPF）的潜在靶点，并在AI辅助下完成分子设计和优化，成功提名临床前候选化合物。目前，该候选药物已经进入2期临床试验阶段，不仅有望为IPF这一致死性进行性肺病带来新的解法，也是其他老龄化相关疾病的治疗希望。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“在阿司匹林、雷帕霉素和GLP-1抑制剂之后，我们还需要更多可以靶向多种疾病、具有强大联用前景的的高质量药物。自GLP-1被发现以来，其治疗应用的探索已经持续了四十年。通过生物过程的广泛分析，我们关注老龄化过程中变化最为显著的数据类型，期待找到类似的高价值靶点，最终产生新颖潜在疗法。”

2016年，英矽智能全球首次在同行评审期刊上阐述了使用生成式人工智能设计新型分子的概念。随后，英矽智能为其基于生成对抗网络（GAN）的人工智能平台开发并验证了多种算法和功能，并将这些算法集成到商业化的Pharma.AI 平台中，该平台涵盖生成生物学、化学和医学等领域，已被用于纤维化、癌症、自免和衰老相关的多个疾病领域，并助力开发出一系列具有广阔前景的药物研发项目，其中一些项目已完成对外商业化授权许可。 自 2021 年以来，英矽智能建立了超过30条丰富的自研管线组合，并从中提名了18款临床前候选药物，其中 8 个项目已经推进至临床试验阶段。

 

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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参考文献

[1] Ewald, C. Y., Pulous, F. E., Lok, S. W. Y., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., & Zhavoronkov, A. (2024). TNIK’s emerging role in cancer, metabolism, and age-related diseases. Trends in Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.tips.2024.04.010

[2] Madukwe, J. C. (2024). Tackling therapy resistance in cancer. Trends in Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.tips.2024.05.002

[3] Pun, F. W., Leung, G. H. D., Leung, H. W., Liu, B. H. M., Long, X., Ozerov, I. V., Wang, J., Ren, F., Aliper, A., Izumchenko, E., Moskalev, A., De Magalhães, J. P., & Zhavoronkov, A. (2022). Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and age-associated targets predicted using PandaOmics AI-powered discovery engine. Aging, 14(6), 2475–2506. https://doi.org/10.18632/aging.203960

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