image: Researchers from the Research Area on Neurological Diseases, Neuroscience, and Mental Health at the Sant Pau Research Institute, led by Dr. Juan Fortea, Director of the Memory Unit of the Neurology Service at the same hospital, have found that over 95% of individuals over 65 years old who have two copies of the APOE4 gene -APOE4 homozygotes- show biological characteristics of Alzheimer's pathology in the brain or biomarkers of this disease in cerebrospinal fluid and PET scans.
Credit: Karla Islas Pieck - Institut de Recerca Sant Pau
Investigadores del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau, que lidera el Dr. Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del mismo hospital, han encontrado que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 -homocigotos de APOE4-, muestran características biológicas de la patología de Alzheimer en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y PET.
El estudio, que publica hoy la revista Nature Medicine, concluye, además, que aquellos individuos homocigotos para APOE4 también desarrollan la enfermedad antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. Estos hallazgos sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, según explica el Dr. Fortea.
“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población”, detalla este investigador.
Cambio de paradigma
Se sabe que algunas mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano -que es la considerada claramente genética y que puede aparecer a partir de los 40 años de edad- mientras que variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío. Además, ya se sabía que el APOE era uno de los genes considerados como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer's Coordinating Center (Estados Unidos) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas, de Europa y Estados Unidos -entre ellas la Fundación Pasqual Maragall- de sujetos con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer- y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
En base a estos resultado, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no solo es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, tal como se pensaba hasta ahora, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer.
“Esta reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con el síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma genéticamente determinada de Alzheimer”, añade el Dr. Fortea.
Los autores comentan que estos hallazgos podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento dirigidos a esta población específica. En este sentido el Dr. Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que "los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de Alzheimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”.
En el mismo sentido se pronuncia el investigador Dr. Víctor Montal, que participó activamente en este estudio durante su estancia en Sant Pau y ahora estudia en la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center, que añade que "los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas".
Artículo de referencia
Juan Fortea, Jordi Pegueroles, Daniel Alcolea, Olivia Belbin, Oriol Dols-Icardo, Lídia Vaqué-Alcázar, Laura Videla, Juan Domingo Gispert, Marc Suárez-Calvet, Sterling C. Johnson, Reisa Sperling, Alexandre Bejanin, Alberto Lleó , Víctor Montal. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w
Investigadores del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau, que lidera el Dr. Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del mismo hospital, han encontrado que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 -homocigotos de APOE4-, muestran características biológicas de la patología de Alzheimer en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y PET.
El estudio, que publica hoy la revista Nature Medicine, concluye, además, que aquellos individuos homocigotos para APOE4 también desarrollan la enfermedad antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. Estos hallazgos sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, según explica el Dr. Fortea.
“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población”, detalla este investigador.
Cambio de paradigma
Se sabe que algunas mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano -que es la considerada claramente genética y que puede aparecer a partir de los 40 años de edad- mientras que variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío. Además, ya se sabía que el APOE era uno de los genes considerados como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer's Coordinating Center (Estados Unidos) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas, de Europa y Estados Unidos -entre ellas la Fundación Pasqual Maragall- de sujetos con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica temprana clave en la enfermedad de Alzheimer- y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
En base a estos resultado, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no solo es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, tal como se pensaba hasta ahora, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer.
“Esta reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con el síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma genéticamente determinada de Alzheimer”, añade el Dr. Fortea.
Los autores comentan que estos hallazgos podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento dirigidos a esta población específica. En este sentido el Dr. Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que "los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de Alzheimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”.
En el mismo sentido se pronuncia el investigador Dr. Víctor Montal, que participó activamente en este estudio durante su estancia en Sant Pau y ahora estudia en la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center, que añade que "los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas".
Journal
Nature Medicine
Method of Research
Observational study
Subject of Research
Human tissue samples
Article Title
APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease
Article Publication Date
6-May-2024
COI Statement
S.C.J. has served at scientific advisory boards for ALZPath, Enigma and Roche Diagnostics. M.S.-C. has given lectures in symposia sponsored by Almirall, Eli Lilly, Novo Nordisk, Roche Diagnostics and Roche Farma, received consultancy fees (paid to the institution) from Roche Diagnostics and served on advisory boards of Roche Diagnostics and Grifols. He was granted a project and is a site investigator of a clinical trial (funded to the institution) by Roche Diagnostics. In-kind support for research (to the institution) was received from ADx Neurosciences, Alamar Biosciences, Avid Radiopharmaceuticals, Eli Lilly, Fujirebio, Janssen Research & Development and Roche Diagnostics. J.D.G. has served as consultant for Roche Diagnostics, receives research funding from Hoffmann–La Roche, Roche Diagnostics and GE Healthcare, has given lectures in symposia sponsored by Biogen, Philips Nederlands, Esteve and Life Molecular Imaging and serves on an advisory board for Prothena Biosciences. R.S. has received personal consulting fees from Abbvie, AC Immune, Acumen, Alector, Bristol Myers Squibb, Janssen, Genentech, Ionis and Vaxxinity outside the submitted work O.B. reported receiving personal fees from Adx NeuroSciences outside the submitted work. D.A. reported receiving personal fees for advisory board services and/or speaker honoraria from Fujirebio-Europe, Roche, Nutricia, Krka Farmacéutica and Esteve, outside the submitted work. A.L. has served as a consultant or on advisory boards for Almirall, Fujirebio-Europe, Grifols, Eisai, Lilly, Novartis, Roche, Biogen and Nutricia, outside the submitted work. J.F. reported receiving personal fees for service on the advisory boards, adjudication committees or speaker honoraria from AC Immune, Adamed, Alzheon, Biogen, Eisai, Esteve, Fujirebio, Ionis, Laboratorios Carnot, Life Molecular Imaging, Lilly, Lundbeck, Perha, Roche and outside the submitted work. O.B., D.A., A.L. and J.F. report holding a patent for markers of synaptopathy in neurodegenerative disease (licensed to Adx, EPI8382175.0). The remaining authors declare no competing interests.