image: CD98hc (fuchsia) and Asc1 (multicolor), which extend from the inside of the cell (cytoplasm) to the outside, crossing its membrane.
Photo: electron microscopy image, showing the CD98hc component protruding from the membrane, and corresponding transverse bands of the Asc1 protein.
Credit: CNIO
Aprender de una experiencia, recordar una anécdota, modificar una actitud… Todo nuestro comportamiento es el resultado del intercambio de compuestos químicos entre neuronas –los neurotransmisores. Desentrañar qué ocurre exactamente a una escala molecular cuando las neuronas hablan entre sí, en las sinapsis, es indispensable para entender el cerebro humano en general, y en particular para contribuir a solucionar problemas de salud mental.
Un nuevo estudio ha conseguido observar y describir la estructura de una proteína presente en la membrana de las neuronas, una proteína que actúa como una compuerta que se abre y se cierra. Actúa como transportador específico para determinados aminoácidos claves para el aprendizaje y la memoria. Se trata de la proteína Asc1/CD98hc (Asc1 en su forma abreviada).
El trabajo, publicado en Nature Communications, es una colaboración del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y la Universidad de Barcelona.
La actividad de la proteína Asc-1 se ha relacionado con distintos tipos de enfermedad mental, y conocer su forma tridimensional permitirá el desarrollo de nuevos fármacos para estas patologías.
Lo explica el Dr. Óscar Llorca, del CNIO: “Modular la actividad de Asc-1 puede ser una estrategia terapéutica en afecciones como el ictus y la esquizofrenia. La determinación de la estructura de Asc-1 a resolución atómica es importante porque puede ayudar en la búsqueda de compuestos que modifiquen su actividad”.
“La colaboración entre el IRB Barcelona, el CNIO y la UB ha sido clave para desentrañar los misterios de Asc-1, ofreciéndonos una visión sin precedentes de su estructura y funcionamiento. Este descubrimiento no solo arroja luz sobre la compleja maquinaria celular subyacente a procesos cognitivos fundamentales, sino que también nos acerca al desarrollo de intervenciones terapéuticas más precisas para una gama de trastornos neurológicos”, añade el Dr. Manuel Palacín, jefe del laboratorio de Transportadores de Aminoácidos y Enfermedades del IRB Barcelona y catedrático del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología de la UB.
Además del Dr. Óscar Llorca y el Dr. Manuel Palacín, es co-autor de este trabajo el Dr. Ekaitz Errasti-Murugarren, de la Universidad de Barcelona y el CIBERER. Los primeros firmantes son Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) y la Dra. María Martínez Molledo (CNIO).
La financiación procede en su mayor parte de la Fundación “la Caixa” y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Implicación en enfermedades neurológicas
Todas las células del organismo tienen en su membrana compuertas para intercambiar sustancias con el medio exterior: proteínas que están continuamente abriéndose y cerrándose según las necesidades de la célula. Se abren hacia el interior, cogen por ejemplo un aminoácido y, con una modificación en su forma, lo liberan abriéndose hacia el exterior, o viceversa.
La proteína Asc-1 está principalmente en las neuronas del hipocampo y la corteza cerebral, en el cerebro. Se especializa en introducir y/o sacar de la neurona dos aminoácidos fundamentales para las conexiones neuronales (las sinapsis) implicadas en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad cerebral –la capacidad del sistema nervioso de modificar sus circuitos en respuesta a nuevos entornos–.
Las fluctuaciones en el suministro de estos aminoácidos, llamados D-serina y glicina, se han asociado a la esquizofrenia, los infartos cerebrales, la ELA y otras enfermedades neurológicas. Hace tiempo que se intenta diseñar fármacos que regulen la actividad de Asc-1 para tratar estas enfermedades, pero sin éxito. Conocer con detalle la estructura atómica de Asc-1 aporta información clave para lograrlo.
Interceptada cuando se abría hacia el interior
La proteína Asc-1 fue purificada por Josep Rullo-Tubau en el IRB Barcelona, y transferida al CNIO para que la Dra. María Martínez-Molledo las observara con crío-microscopía electrónica y con estas imágenes pudiera determinar la estructura de Asc-1 en 3D y alta resolución. En la crío-microscopía electrónica las moléculas se congelan a alta velocidad y se observan en microscopios electrónicos; después se emplean avanzadas técnicas de imagen para interpretar la información.
La estructura observada muestra Asc-1 cuando ha sido atrapada en un estadio en que la compuerta estaba abierta hacia el interior de la célula, esperando a recibir un aminoácido para ser transportado.
“A partir de su estructura atómica pudimos predecir qué partes de la proteína parecen ser importantes para unir el aminoácido que va a ser transportado, y el posible mecanismo para su transporte hacia el exterior de la célula”, afirma el Dr. Llorca.
Los grupos del Dr. Víctor Guallar (Barcelona Supercomputing Center) y la Dra. Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) realizaron estas predicciones sobre el funcionamiento del transportador que fueron testadas por Josep Rullo-Tubau, mediante la medición del efecto de mutaciones específicas en Asc-1, que fueron complementados por el Dr. Rafael Artuch (Hospital San Joan de Déu) y la plataforma científica de Bioestadística y Bioinformática del IRB Barcelona, que lidera la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini.
Dos modus operandi
Las conclusiones contribuyen además a explicar otra particularidad de Asc-1. A El resto de la familia de transportadores a la que pertenece, llamada HAT, solo pueden transportar un aminoácido hacia dentro de la célula cuando sacan otro, y viceversa. Es decir, funcionan únicamente intercambiando aminoácidos. Asc-1, sin embargo, puede también extraer un aminoácido sin necesidad de introducir otro y abrirse y cerrarse “en vacío”. Este modo de actividad se denomina "difusión".
Los resultados obtenidos sobre la estructura molecular de Asc-1 aportan datos para comprender mejor la función que ejerce cada uno de los modos de transporte.
Journal
Nature Communications