​BMC｜合成致死策略为引，英矽智能探索Chemistry42驱动的新颖母核Polθ抑制剂

• 基于抑制Polθ对抗BRCA缺陷肿瘤的潜力，该研究发现了一类结构新颖、口服生物利用度良好的Polθ 抑制剂。

• 在Chemistry42平台支持下，研究团队采用基于配体和基于结构的药物设计（LBDD & SBDD）策略，针对目标靶点Polθ成功精准生成分子系列母核。

• 以良好的活性和类药性特征为支撑，该研究强调了人工智能在药物化学中用于精准结构生成的前景。

 

作为维持基因组完整性的关键，DNA聚合酶theta（DNA Polymerase Theta, Polθ）有望在BRCA缺陷肿瘤中形成合成致死效应，对抗这一在三阴性乳腺癌（TNBC）和卵巢癌等多癌种中较为普遍的分型。由于治疗方案相对有限、药物疗效受抗药性制约，患者亟需Polθ抑制剂等新颖治疗选择。

 

近期，临床阶段生成式AI驱动的生物科技公司英矽智能以自有生成式人工智能平台Chemistry42为驱动，发现了一类以新颖母核为特征的Polθ抑制剂。研究表明，此次人工智能辅助生成的分子具有强大的体外抗肿瘤活性和良好的药代动力学特征，结果于Elsevier旗下同行评议期刊Bioorganic & Medicinal Chemistry发表。

 

以新颖、强效且具有创新分子母核的Polθ抑制剂为目标，英矽智能研发团队在自研AI分子生成平台Chemistry42支持下，采用LBDD和SBDD策略进行精准分子亚结构生成与优化。

 

基于Chemistry42辅助生成的新颖母核骨架，研发团队首先发现一个具有潜力的先导化合物，并通过进一步优化提升药效和成药性，产生了3-羟甲基-氮杂环丁烷衍生物作为一类新颖的Polθ抑制剂。

 

在后续验证中，一款新颖化合物在DNA修复机制受损的细胞中表现出强大的效力，并在体内外实验中显示出良好的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性和药代动力学性质。该分子有潜力用于治疗BRCA1/2基因突变实体瘤，突显了人工智能在药物化学中用于精准结构修饰的前景。

 

英矽智能副总裁、药化负责人丁晓博士表示，“以BRCA缺陷肿瘤中的合成致死效应为引导，针对Polθ抑制的抗肿瘤策略获得大量关注，无论是单药使用还是与PARP抑制剂联用，都具有广阔的前景。以自研Chemistry42平台为驱动，英矽智能研发团队成功提出了具有新颖分子核心的候选分子系列，再次验证了生成式人工智能在药物化学领域的应用潜力。”

 

作为将生成式人工智能应用于药物发现的先驱，英矽智能在纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域取得突破性进展。依托自有商业化人工智能药物研发平台Pharma.AI，英矽智能已搭建涵盖30余条自研管线的多元化前沿疗法组合，自2021年来已提名18款临床前候选化合物，并将其中6个项目推进到临床阶段。近期，公司在Nature Biotechnology发表其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first-in-class）抗特发性纤维化TNIK抑制剂的研发历程，目前该药物已经进入2期临床试验阶段。

 

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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