EJMC｜提高肿瘤免疫响应率，英矽智能发表新颖PTPN2/PTPN1双靶点抑制剂

近年来，以 PD-1/ PD-L1为代表的免疫检查点阻断疗法取得了显著进展，为癌症治疗带来了突破性的变革。遗憾的是，只有约 20%-40% 的患者对免疫疗法有响应，而大多数患者存在原发性耐药或获得性耐药问题，或是对此类疗法不产生应答，或是对治疗产生耐药。因此，如何扩大肿瘤免疫疗法的治疗范围，使更多患者受益，成为一项重大挑战。

 

先前的研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体 2 型（PTPN2）及与其活性位点高度同源的家族成员 PTPN1 是参与调节免疫细胞信号通路的重要调节剂，可通过削弱肿瘤免疫促进肿瘤发生。然而，PTPN2/PTPN1 抑制剂的开发长期以来进展缓慢，受制于其活性位点具有特殊的极性和带电环境，导致与其活性位点作用的小分子也需要高度极性，但此类药物通常透膜性不佳，口服生物利用度低。

 

这个领域的一个重要里程碑是，艾伯维的团队克服了重重困难，通过基于结构的药物设计和类药性的结构优化，发现了PTPN2/PTPN1双靶点抑制剂ABBV-CLS-484，通过直接作用于肿瘤细胞和增加免疫细胞的抗肿瘤活性来实现双重抗癌机制。近期，临床阶段生成式AI驱动的生物科技公司英矽智能在Chemistry42平台的支持下，基于fast follow策略启动了靶向PTPN2/PTPN1的内部研究项目，旨在设计出具有更理想的类药物特性和口服生物利用度的候选分子。该研究进展于4月5日发表在药物化学领域专业期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。

 

科学家们将已知PTPN2/PTPN1抑制剂的结构作为参考化合物输入到生成式人工智能驱动分子设计引擎Chemistry42中，以此为起点采用基于配体的药物设计（LBDD）策略生成了一系列新型PTPN2/PTPN1抑制剂。接着，他们进一步优化和合成这些化合物，并得到具有更理想ADME特性的候选分子。与参考化合物相比，英矽智能的候选分子展现了更强的体内吸收和口服生物利用度，以及同等生物活性。此外，在小鼠模型中该候选药物显示出与参考化合物相同的起效剂量。

 

英矽智能副总裁、药化负责人丁晓博士表示，“这项研究最重要的进展之一是展现了一体化人工智能药物发现平台Pharma.AI下生成化学引擎Chemistry42赋能fast follow项目的潜力。它可以帮助用户快速改进现有分子，并生成具有更理想药物特性的分子。在这篇论文中，我们提出了一种新颖的PTPN2/PTPN1抑制剂，它具有纳摩尔抑制效力、良好的体内口服生物利用度和强大的体内抗肿瘤疗效，这个项目目前正在做进一步的深入研究。"

 

作为将生成式人工智能应用于药物发现的先驱，英矽智能在纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域取得突破性进展。依托自有商业化人工智能药物研发平台Pharma.AI，英矽智能已搭建涵盖30余条自研管线的多元化前沿疗法组合，自2021年来已提名18款临床前候选化合物，并将其中6个项目推进到临床阶段。近期，公司在Nature Biotechnology发表其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first-in-class）抗特发性纤维化TNIK抑制剂的研发历程，目前该药物已经进入2期临床试验阶段。

 

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

更多信息，请访问网站
www.insilico.com

商务合作，请联系 bd@insilico.ai

媒体垂询，请联系 pr@insilico.ai

---

---