image: （A）(-)-吗啡和(+)-吗啡与MOR相互作用的结合能。（B）俯视MOR中(-)-吗啡和(+)-吗啡的结合口袋残基。（C）W293翻入结合位点，建立疏水相互作用并稳定活化的MOR中的(-)-吗啡。（D）(-)-吗啡结合的MOR和(+)-吗啡结合的MOR与激活的MOR晶体结构的比对，突出显示与激活状态相比的显著构象变化。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
由中国科学院长春应用化学研究所的王晓辉研究员领导的这项研究旨在理解机体如何识别和响应不同阿片类对映体。早在1950年代，人们就注意到阿片类镇痛药的有效性与其立体化学密切相关。活性形式是(-)-对映体，而(+)-对映体没有镇痛效果。吗啡作为一种强效止痛药，来源于鸦片的干乳胶，以(-)-对映体形式存在。然而，合成的(+)-吗啡几乎没有活性，无法缓解疼痛。这表明μ-阿片受体（MOR）有选择性地对吗啡对映体做出反应。王博士表示：“这是神经科学和药理学领域过去半个世纪以来的一个令人困惑的问题：为什么天然的(-)-吗啡可以缓解疼痛，而(+)-吗啡不能呢？”
近年来，结构生物学的进展使科学家们能够观察到MOR的高分辨率结构，从而能够研究其在原子水平上的立体选择性。此外，越来越成熟的分子动力学模拟手段极大地提高了我们分析受体-配体相互作用的热力学和动力学的能力。王博士补充道：“新技术的发展将使我们更好地理解MOR如何识别和响应不同阿片类对映体形式。”
在这项研究中，研究人员使用计算模拟探索了MOR识别吗啡对映体的热力学和动力学机制。他们发现，(-)-吗啡的结合能够稳定MOR的激活状态，具有高亲和力，从而缓解疼痛。相反，(+)-吗啡无法维持MOR的激活状态。该研究还确定了MOR在与(-)-吗啡结合时的关键残基及相互作用。
王博士表示：“分子识别中的选择性不局限于亲和力，还体现在动力学的停留时间上。”这项研究揭示了MOR的手性识别能力导致吗啡对映体在MOR结合口袋的停留时间存在巨大差异。相较于(+)-吗啡，(-)-吗啡在MOR中的停留时间要比(+)-吗啡长达8000倍之多。
通过阐明MOR对吗啡对映体的立体选择性识别的热力学和动力学机制，这项研究为阿片类受体的基本作用机制提供了新的见解。这项研究的相关结论将有助于开发更有效、更有针对性的镇痛药物，并减少副作用。王博士及其团队认为，他们的发现奠定了进一步研究MOR及其与各种手性分子相互作用的基础。该研究有望在神经科学和药理学领域开辟新的道路：通过深入研究MOR与这些分子的相互作用方式，揭示有关受体行为的新机制，从而促进药物（特别是镇痛和成瘾治疗相关药物）的研发。这些探索对于理解受体-配体相互作用的细微差别至关重要，将有助于更有效和更有针对性治疗策略的实现。
Journal
National Science Review