2024年3月29日，由生成人工智能（AI）驱动药物的临床阶段的生物医药公司英矽智能宣布，公司将在2024年美国癌症研究协会年会（AACR 2024）上展示五项临床前研究结果，包括合成致死策略下的WRN抑制剂ISM9342A、潜在“同类最佳”泛TEAD抑制剂ISM6331、肿瘤免疫治疗策略下的 HPK1 抑制剂、用于“不限癌种”实体瘤治疗的FGFR2/3抑制剂、以及靶向有丝分裂驱动蛋白KIF18A抑制剂。项目摘要已在 AACR 网站上公布。
英矽智能的药物研发项目均由其经验证并商业化的人工智能药物发现平台Pharma.AI支持，该平台横跨生物学、化学和临床医学，旨在为生物技术和制药行业提供先进的生成式人工智能工具，用以加速早期药物研发工作。
英矽智能此次展示的五个临床前项目摘要信息如下：
01
合成致死策略下的
WRN抑制剂ISM9342A
Abstract Title: Discovery and preclinical characterization of ISM9342A, a novel, potent, and orally bioavailable WRN inhibitor that suppresses MSI-H tumor growth
Session category: DNA Damage and Repair 1
Session title: Molecular/Cellular Biology and Genetics
Session date & time: April 7, 2024, 1:30 PM - 5:00 PM
Published abstract number: 412
MSI-H是由于修复DNA错配的基因出现变异，导致在DNA中出现异常重复核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌症类型中出现，其中包括结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。WRN是一种具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，在维持基因组稳定性的各种细胞过程中发挥重要作用。
在这项临床前研究中，英矽智能介绍了两款具有选择性的强效WRN抑制剂ISM9432A和ISM2196的早期药物研发过程。临床前研究发现，这两款化合物均具有良好的ADMET性质和类药性。与已知的 WRN抑制剂相比， ISM2196 在 MSI-H 异种移植肿瘤模型中展现了显著的抗肿瘤功效，并且具有更低的起效剂量。已有数据支持，这两款化合物是进一步研究的理想候选药物。在积极临床前数据支持下，英矽智能研发团队将进一步推进该项目的研发工作。
02
潜在“同类最佳”
泛TEAD抑制剂ISM6331
Abstract Title: ISM6331, a novel and potent pan-TEAD inhibitor, exhibits strong anti-tumor activity in preclinical models of Hippo pathway-dysregulated cancers
Session category: Cell Signaling Components as Therapeutic Targets
Session title: Molecular/Cellular Biology and Genetics
Session date & time: April 8, 2024, 9:00 AM - 12:30 PM
Published abstract number: 1656
TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四种转录因子，被认为是Hippo信号通路的关键转录因子，其转录输出在肿瘤发生发展、迁移、肿瘤代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。由于其对上游肿瘤信号通路的相互作用，以及对下游靶基因的控制，TEAD作为抗癌药物靶点、解决耐药问题的潜力逐渐受到关注。
英矽智能利用生成式人工智能平台Pharma.AI，发现了新型泛TEAD抑制剂ISM6331临床前试验中，ISM6331在多个细胞系中展现出广谱的抗肿瘤效果，在动物模型中低剂量起效，ISM6331 还展现出与EGFR或 KRAS 抑制剂协同，抑制肿瘤细胞生长并克服耐药性的潜力。同时，ISM6331 显示出优异的药代动力学特性，在 GLP 毒性研究中耐受性良好。目前的研究表明，ISM6331 具有治疗 Hippo 通路失调肿瘤的潜力，既可以作为单一疗法，也可以与靶向疗法联合使用。
03
肿瘤免疫治疗策略下的
HPK1 抑制剂
Abstract Title: ISM9182A, a novel HPK1 inhibitor, exhibits immune modulatory activity and robust monotherapy anti-tumor effects in preclinical studies
Session category: Adaptive Immunity in Tumors
Session title: Immunology
Session date & time: April 9, 2024, 9:00 AM - 12:30 PM
Published abstract number: 3967
造血祖细胞激酶1（HPK1或MAP4K1）对包括T细胞、B细胞和树突状细胞在内的免疫细胞具有负调控作用，因此被认为是肿瘤领域中引人注目的肿瘤免疫学靶点。
这项研究提名ISM9182A 为一款新颖、强效、选择性的 HPK1 抑制剂。该候选化合物在体外表现出纳摩尔级别的酶活性、良好的家族选择性和在人外周血单核细胞（ PBMC） 中剂量依赖性抑制pSLP76 作用。此外，体内研究显示，ISM9182A 在不同种属中均表现出良好的 ADME 特性和口服生物利用度，并在 CT-26 同源肿瘤移植小鼠模型中具有强效抗肿瘤作用。
04
用于“不限癌种”实体瘤治疗的
FGFR2/3抑制剂
Abstract Title: Discovery and preclinical characterization of ISM8001, a covalent and selective FGFR2/FGFR3 dual inhibitor with strong monotherapy anti-tumor activity against advanced solid tumors
Session category: Advances in Cancer Prognostication, Therapeutic Response, and Immune Biology
Session title: Molecular/Cellular Biology and Genetics, immunology
Session date & time: April 9, 2024, 1:30 PM - 5:00 PM
Published abstract number: 5582
成纤维细胞生长因子受体 2 和 3（FGFR2 和 FGFR3）隶属FGFR家族，通过对细胞信号转导的调控作用，在细胞增殖与存活、血管生成等生物过程中发挥关键作用，研究已经揭示其对多种实体瘤的驱动作用。
ISM8001是一款口服高选择性双靶点抑制剂，靶向FGFR2/3，同时不影响同家族的FGFR1/4。该候选药物在多个FGFR2/3驱动的药效模型，以及高频突变耐药模型中展现出优越的疗效。ISM8001还表现出良好的药代动力学性质、低起效剂量和理想的安全窗，有望支持更高的人体安全用药剂量。
05
靶向染色体不稳定（CIN）癌症的
新颖强效KIF18A 抑制剂 ISM9682A
Abstract Title: ISM9682A, a novel and potent KIF18A inhibitor, shows robust antitumor effects against chromosomally unstable cancers
Session category: Pharmacologic Targeting of Cell Cycle Proteins
Session title: Molecular/Cellular Biology and Genetics
Session date & time: April 9, 2024, 1:30 PM - 5:00 PM
Published abstract number: 5727
研究表明，靶向kinesin-8驱动蛋白亚家族成员 KIF18A 有望对抗染色体高度不稳定的癌症。
在这项研究中，英矽智能报告了具有强大药效和高选择性的KIF18A 抑制剂 ISM9682A。在临床前研究中，ISM9682A 在多种癌细胞系中表现出了出色的单药抗增殖活性。另外，ISM9682A 不仅具有强大的生物效力和高选择性，而且在多个临床前物种中表现出理想的体外 ADMET 特性、出色的体内暴露量、清除率和良好的口服生物利用度。
作为将生成式人工智能应用于药物发现的先驱，英矽智能在纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域取得突破性进展。依托自有商业化人工智能药物研发平台Pharma.AI，英矽智能已搭建涵盖30余条自研管线的多元化前沿疗法组合，自2021年来已提名18款临床前候选化合物，并将其中6个项目推进到临床阶段。近期，公司在Nature Biotechnology发表其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first-in-class）抗特发性纤维化TNIK抑制剂的研发历程，目前该药物已经进入2期临床试验阶段。
关于英矽智能
英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。
更多信息，请访问网站
www.insilico.com
商务合作，请联系 bd@insilico.ai
媒体垂询，请联系 pr@insilico.ai