image: 去磷酸化靶向嵌合体 (DEPTAC) 通过将蛋白磷酸酯酶选择性地招募到磷酸化tau蛋白周围，实现高效率、高特异性地靶向tau蛋白的去磷酸化 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
脑内tau蛋白过度磷酸化和异常聚集在阿尔茨海默病(AD)和许多其他tau病的神经变性中起关键作用。因此，阻止tau蛋白磷酸化有望抑制或逆转其异常聚集并改善神经变性，是AD及相关tau蛋白病药物开发的重要方向。
目前常用的实现tau蛋白去磷酸化的方法是使用蛋白激酶抑制剂或磷酸酯酶激活剂，然而，由于目前已知的激酶和酯酶均缺乏底物选择性，长期使用必然带来毒副作用。因此，若能设计一种药物在不改变酶活性的条件下、特异性促进tau蛋白去磷酸化，将会极大程度地降低这些毒副作用。
近日，Science Bulletin在线发表了华中科技大学王建枝团队题为“Generation of tau dephosphorylation-targeting chimeras for the treatment of Alzheimer’s disease and related tauopathies”的研究论文。作者创建了一种去磷酸化靶向嵌合体 (DEPTAC)，该嵌合体通过将蛋白磷酸酯酶选择性地招募到磷酸化tau蛋白周围，实现高效率、高特异性地靶向tau蛋白的去磷酸化（图1）。
该研究所报道的DEPTAC是一种异双功能多肽嵌合体，这种嵌合体由以下几个部分构成：（1）tau蛋白结合序列（tau binder，TB）; (2) 磷酸酯酶招募序列 （Phosphatase recruiter， PPR）; (3) 连接TB和PPR的连接臂（linker）; (4) 帮助药物穿透细胞膜和血脑屏障的穿膜肽 （cell-penetrating peptide，CPP）。
该研究首先对DEPTAC的每个组分进行系统的优化，再将优化得到的不同组分进行组合，得到多个有活性的DEPTACs。这些DEPTACs可以在细胞水平实现tau蛋白的去磷酸化，并降低tau蛋白水平。
然后，该研究首选了其中一个DEPTAC（命名为D16），进行了进一步的验证。结果显示，D16可以在原代神经元中有效地逆转K18-tau 种子引起的神经元毒性。此外，D16表现出良好的血脑屏障穿透性，通过尾静脉注射可有效促进AD模型小鼠脑内tau蛋白的去磷酸化，改善神经细胞的结构和功能，改善小鼠的认知功能。
这些结果表明，DEPTAC是一种可以有效实现tau蛋白特异性去磷酸化的靶向药物，在AD和其他tau蛋白病中具有良好的应用前景。
研究详情请见原文：
Generation of tau dephosphorylation-targeting chimeras for the treatment of Alzheimer’s disease and related tauopathies. Science Bulletin. https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.01.019
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Science Bulletin