image: MOTIF的工作流程以及包括细胞功能分析、免疫治疗响应预测和组合治疗指导在内的三个主要应用。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
肿瘤突变负荷（TMB）被认为是免疫治疗有效性的重要预测性标志物。然而，在TMB与CD8+ T细胞丰度不呈正相关的癌症类型中，TMB无法预测免疫治疗疗效。其中，具有高免疫原性的肿瘤并不总是导致免疫炎症型微环境表型是重要原因之一。TMB与免疫浸润之间的障碍作为肿瘤免疫循环的初始和效应阶段，二者间的屏障，及其导致免疫抵抗的机制，有待进一步探索。
这项研究利用跨30种癌症类型共9311个肿瘤样本转录组测序数据，开发了TMB相关免疫浸润调节因子群（MOTIF）。研究人员证实MOTIF阐明了肿瘤免疫循环的正负调控因素，免疫细胞趋化、浸润和排斥的调控因素。肿瘤细胞的MOTIF分数阐明其功能异质性，基质细胞和免疫细胞的MOTIF分数也与微环境关系密切。MOTIF阐明了微环境中各种细胞组分与CD8+ T细胞之间的相互作用的异质性。微环境中各种类型细胞的高MOTIF分数与患者对免疫治疗疗效显著呈正相关。
与TMB相比，MOTIF更准确地反映了患者CD8+ T细胞浸润水平。MOTIF可预测免疫浸润，不受突变类型和拷贝数变异的影响。MOTIF可预测促炎免疫细胞的丰度和肿瘤免疫循环的各个阶段的活性。具有高MOTIF分数的患者免疫治疗响应率更高。
基于MOTIF，研究者筛选出高表达于肿瘤细胞的免疫浸润负调控因子的EMC3。并验证了敲除肿瘤细胞EMC3可以增强皮下肿瘤模型的免疫治疗。此外，研究者使用RGES算法筛选并验证紫杉醇/多西他赛通过增加MOTIF分数，促进微环境中CD8+ T细胞的浸润和功能来增强免疫治疗。
目前，MOTIF是第一个全面覆盖整个肿瘤免疫循环过程的预测性生物标志物。它首次系统揭示了同等水平TMB水平引起CD8+ T细胞浸润能力差异的原因，有助于创新免疫治疗的预测指标和增敏策略，并提出将免疫抑制微环境转向免疫炎症型表型的方法和手段，为免疫治疗的临床应用提供新的指导、方法和见解。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王梓贤副主任医师，瑞典卡罗琳斯卡医学院Jiri Bartek教授为本文通讯作者；中山大学肿瘤防治中心内科钱政宇博士研究生、潘艺芊博士，瑞典卡罗琳斯卡医学院李薛鑫博士，中山大学肿瘤防治中心内科陈衍行博士、吴灏祥医师为该文第一作者。
该研究得到了国家自然科学基金（81930065, 82173128, 82102921, 82003269）、中山大学肿瘤创新研究项目基金（CIRP-SYSUCC-0004）、瑞典研究协会（VR-MH 2014-46602-117891-30）、医学科学CAMS创新基金（2019-I2M-5-036）、广东省恶性肿瘤临床医学研究中心项目（84000-31660002）、中国博士后基金（2023M744049）、中山大学肿瘤防治中心青年医师培育项目志光计划（CKS-SYSUCC-2023001）的支持。
Journal
Science Bulletin