Une équipe fait la lumière sur les causes sous-jacentes d’une maladie rare affectant les enfants

Une équipe de la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa a réalisé une étude passionnante qui révèle le fonctionnement des mutations génétiques à l’origine d’un syndrome extrêmement rare dont moins de 100 cas ont été signalés depuis qu’il a été rapporté pour la première fois au début des années 1960.

Cette découverte, obtenue de haute lutte, pourrait accélérer la mise au point d’un traitement pour le syndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann (BFLS), un trouble du développement neurologique lié au chromosome X qui se caractérise par des crises d’épilepsie, une déficience intellectuelle et des troubles du comportement. Les enfants nés avec cette maladie dévastatrice présentent également certains symptômes physiques, tels que des traits faciaux particuliers et des doigts effilés.

Publiés dans EMBO Reports, les résultats de cette étude rigoureuse pourraient avoir une incidence plus large en améliorant les perspectives de traitement d’autres syndromes neurodéveloppementaux rares liés au chromosome X. 

« L’étude des maladies rares, des troubles du développement neurologique et des déficiences cognitives nous permet de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la pathogenèse et de jeter les bases de la conception de nouvelles thérapies », explique la Dre Arezu Jahani-Asl, auteure principale de l’étude, titulaire de la Chaire de recherche du Canada en neurobiologie des maladies, professeure agrégée au Département de médecine cellulaire et moléculaire et chercheuse associée à L’Hôpital d’Ottawa.

Le projet a commencé par la caractérisation de la régulation du génome par le gène PHF6 dans le cortex en développement d’un cerveau embryonnaire de souris. Le programme de recherche de la Dre Jahani-Aslnorth_eastlien externe est axé sur la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies cérébrales dévastatrices. En utilisant des approches informatiques et la multiomique, une approche d’analyse biologique qui fournit des données nuancées sur la façon dont les systèmes biologiques interagissent, l’équipe a pu identifier un panel de récepteurs d’éphrine comme cibles directes en aval.

Dilan Rasool (première auteure de l’étude, chercheuse invitée à l’Université d’Ottawa, membre du laboratoire de la Dre Jahani-Asl et candidate au doctorat à l’Université McGill, explique avoir utilisé plusieurs différents modèles murins de la maladie et avoir établi que ceux-ci présentaient une altération des cellules souches neurales et des populations de progéniteurs, ainsi qu’une dérégulation des récepteurs de l’éphrine (protéines participant à un large éventail de processus dans les embryons humains en développement).

La conséquence de ce phénomène, selon Jahaani-Asl, est que la famille des récepteurs « Eph-A » est une cible transcriptionnelle viable du gène PHF6 et peut « représenter une cible thérapeutiquement exploitable » pour le BFLS et d’autres troubles de la déficience intellectuelle liés au chromosome X (XLID).

« L’objectif est de traduire ces découvertes en applications pratiques qui pourraient bénéficier aux personnes atteintes de XLID et d’autres troubles cognitifs résultant d’une mauvaise régulation des cellules souches neurales », explique la Dre Jahani-Asl.

Les évaluateurs du projet ont fait l’éloge de ce travail innovant et méthodique. L’un d’entre eux a écrit : « Les auteurs ont résolu les mécanismes moléculaires qui expliquent comment les mutants Phf6 provoquent des défauts neurogéniques dans le BFLS. La découverte de la voie de régulation Phf6-EphA relie une maladie rare à une molécule neurogène conventionnelle, ce qui accélère considérablement le développement du traitement du BFLS. »

L’étude a été financée par le CRSNG et les IRSC. L’équipe était constituée de collaborateurs nationaux et internationaux, ainsi que de collègues de l’Université d’Ottawa, notamment le Dr Vahab Soleimani, la Dre Ruth Slack et le Dr David Picketts.