image: 敲减LTA4H导致小鼠卵巢癌生长减慢和腹水形成减少。流式细胞术结果显示，腹水细胞中M1巨噬细胞比例以及M1 / M2巨噬细胞比例显著升高。此外，LTA4H抑制剂Bestatin与顺铂联合可增强抗肿瘤作用。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
脂质代谢重编程是肿瘤细胞最突出的代谢特征之一。在卵巢癌中，多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢过程中的多种代谢酶表达异常，参与肿瘤的发生发展及免疫调控。由于卵巢癌早期症状隐匿，多数患者入院时病情已达晚期，对标准铂类化疗的耐药进一步导致生存率降低。因此，需要建立有效的预后预测模型并寻找关键的肿瘤标志物，以进一步指导卵巢癌的临床实践并提高患者生存率。
近日，Science China Life Sciences发表了北京大学第三医院薛丽香教授团队的研究成果，该团队建立了基于PUFA代谢基因的卵巢癌预后预测模型，并揭示其中关键基因LTA4H的肿瘤免疫调节功能。
为探究PUFA代谢在卵巢癌发生发展中的作用及重要性，该团队利用公共数据集建立了基于PUFA相关基因的10基因卵巢癌预后模型，经验证发现该模型可以在多种平台的数据集（TCGA、ICGC、GSE17260）中发挥稳定的预测作用。
该团队进一步利用临床样本验证上述基因表达与患者预后免疫浸润的相关性，发现LTA4H的高表达与卵巢癌患者的不良预后相关，并具体表现为CD8+细胞浸润减少及CD11b+细胞浸润增加。LTA4H是AA代谢下游中的白三烯A4水解酶，可合成白三烯B4，经检测证实其在多种卵巢癌细胞中普遍高表达。
进一步体外实验发现，通过敲减或抑制剂靶向LTA4H可明显抑制卵巢癌细胞及类器官活性。此外，该研究发现靶向抑制LTA4H可显著增加卵巢癌细胞CCL5的表达及分泌，这可能与LTA4H正向调控DNA甲基转移酶DNMT1表达相关。最后研究人员利用小鼠荷瘤实验，发现靶向卵巢癌LTA4H可显著抑制肿瘤生长，增强肿瘤对顺铂治疗的敏感性，并通过上调肿瘤微环境中的M1巨噬细胞比例改善免疫微环境。
这项研究明确了LTA4H在卵巢癌中的免疫调节功能，为靶向LTA4H作为一种新的卵巢癌治疗策略提供了实验依据。
研究详情请见原文：
Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin
https://doi.org/10.1007/s11427-023-2444-5
Journal
Science China Life Sciences