Médiation de la mort cellulaire par ferroptose par un précurseur du cholestérol

Une équipe de scientifiques de l’Université d’Ottawa et des chercheuses et chercheurs d’autres universités et centres de recherche dans le monde ont découvert que le 7-déhydrocholestérol est un suppresseur endogène de la ferroptose, ce qui pourrait avoir d’importantes implications pour le traitement de maladies liées à la mort cellulaire.

La ferroptose est une forme de mort cellulaire qui se caractérise par l’accumulation de peroxydes lipidiques et de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) dans les cellules. Il s’agit d’un processus régulé distinct des autres formes de mort cellulaire, comme l’apoptose et la nécrose.

Les chercheuses et chercheurs ont décrit une activité favorisant la ferroptose de la 7-déhydrocholestérol réductase ainsi qu’une fonction inattendue de son substrat, le 7-déhydrocholestérol, favorisant la survie. 

« La fonction favorisant la survie du 7-déhydrocholestérol nous a surpris, parce que ce substrat forme plus aisément des peroxydes que pratiquement tous les autres lipides, et que la formation de peroxydes lipidiques est généralement associée à la ferroptose », explique Derek Pratt, professeur titulaire de la Chaire de recherche de l’Université en chimie des radicaux libres du Département de chimie et sciences biomoléculaires de la Faculté des sciences de l’Université d’Ottawa. Le professeur et ses étudiants Omkar Zilka (Ph.D.), Emily Schaefer (M.Sc.) et Ife Ekpo (B.Sc.) ont étudié la façon dont une accumulation de 7-déhydrocholestérol pouvait ralentir la ferroptose. L’équipe a constaté que même si cette molécule s’oxydait plus rapidement que les autres lipides, les peroxydes ainsi produits n’étaient pas aussi toxiques pour la cellule.

Par une combinaison d’approches génétiques et pharmacologiques, l’équipe a cherché à élucider le rôle de la 7-déhydrocholestérol réductase et du 7-déhydrocholestérol dans la ferroptose. C’est en éliminant la 7-déhydrocholestérol réductase des cellules humaines avec le système de manipulation génétique CRISPR-Cas9 qu’elle a constaté cette sensibilité accrue à la ferroptose. L’équipe a également montré que la reconstitution de l’activité de la 7-déhydrocholestérol réductase dans ces cellules avait pour effet de rétablir la résistance à la ferroptose. En outre, elle a constaté que le traitement avec du 7-déhydrocholestérol exogène protégeait les cellules de la ferroptose, tandis que l’inhibition de la synthèse du 7-déhydrocholestérol rendait les cellules plus sensibles à la ferroptose. Ces résultats ont mené l’équipe à la conclusion que le 7-déhydrocholestérol était un suppresseur endogène de la ferroptose.

« L’un des aspects les plus intéressants est sans doute le fait que certains cancers régulent à la hausse la syntèse de 7-déhydrocholestérol pour éviter la ferroptose, ce qui indique qu’on pourrait cibler ce substrat pour le traitement du cancer », ajoute le professeur Pratt. 

Cette étude souligne le rôle double du 7-déhydrocholestérol dans la ferroptose, qui agit à la fois comme bouclier favorisant la survie et comme avantage pour la croissance des tumeurs chez les personnes atteintes du lymphome de Burkitt. L’activité antiferroptose inattendue du 7-déhydrocholestérol éclaire la compréhension des mécanismes intrinsèques par lesquels les cellules cancéreuses évitent la ferroptose, ce qui ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques susceptibles de cibler cette adaptation métabolique.

L’étude intitulée « 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis» a été publiée dans la revue Nature.