image: 将α/β/δ细胞GFP标记的不同周龄小鼠分别给予HFD或STZ处理，建立不同类型糖尿病小鼠模型。小鼠胰岛细胞在HFD处理后没有出现相互转化，而在STZ处理后的恢复过程中，β细胞经历了复杂的身份变化。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
近日，Science China Life Sciences(《中国科学：生命科学》英文版)在线发表了南京医科大学第一附属医院内分泌科杨涛教授团队的研究成果。该团队通过谱系示踪研究了在不同周龄进行高脂喂养（HFD）和链脲霉素（STZ）诱导的小鼠糖尿病模型中胰岛β细胞的适应机制。
首先，该团队利用Cre-Loxp系统构建了他莫昔芬（TAM）诱导的胰岛β细胞特异性绿色荧光蛋白（GFP）标记小鼠。在高脂喂养条件诱导的β细胞荧光标记小鼠12周后发现，小鼠胰岛β细胞的扩增均来源于原有β细胞，α和δ细胞中均未发现转分化为β细胞，这一现象在幼龄及成年造模小鼠中一致。而在STZ诱导的糖尿病小鼠中，情况更为复杂。无论是幼年还是成年起始造模的β细胞荧光标记小鼠中，STZ造模后β细胞均发生了显著的去分化。然而随着时间延长，小鼠胰岛逐渐自发性的恢复，β细胞的去分化程度有所减轻，血糖逐渐缓解。同时，没有发现α和δ细胞向β细胞转化的现象，β细胞数量的恢复均来源于原有的β细胞。
为了进一步验证上述结果，团队构建了胰岛α和δ细胞GFP标记小鼠模型。然而在α和δ细胞荧光标记小鼠中的结果却让人意外，在STZ诱导的α和δ细胞荧光标记糖尿病小鼠中，团队成员发现了α和δ细胞的去分化现象，同时伴有向β细胞转分化的现象。这一结果和前期在β细胞荧光标记的小鼠中发现的现象看似矛盾。为了探究其背后的原因，团队成员进一步分析了β细胞荧光标记的小鼠中GFP与胰高血糖素和（GCG）及生长抑素（SST）共染的情况。结果显示，STZ造模后荧光标记的β细胞存在部分向α和δ细胞转分化的现象，同时，在对比了恢复6周及12周后的数据后发现，这一转分化的比例随恢复期时间延长有所下降。
因此研究人员推想，有一群β细胞在STZ诱导后转分化为α或δ细胞，随着机体血糖的恢复，这些转分化为α和δ的β细胞又转分化回β细胞，从而弥补机体的胰岛素不足。为了进一步验证这一结果，团队将STZ诱导后恢复12周的小鼠胰岛提取出来，用流式细胞仪器分选出GFP阳性的胰岛细胞（即原有β细胞）进行单细胞RNA测序。测序结果显示，这群原有的GFP阳性细胞的确有一小部分转化为α或δ细胞。在进一步的分析中发现，STZ诱导后的β细胞可根据一些关键基因的表达划分为四个不同生理状态：原始状态，转化状态，成熟状态，衰竭状态。同时结果还提示，线粒体功能激活、染色质修饰和重塑等途径可能在胰岛β细胞的转化过程中发挥重要作用。
该研究的结果揭示了不同糖尿病模型胰岛β细胞的不同的适应方式，为基于胰岛修复的糖尿病治疗策略研发提供了新的基础。
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https://doi.org/10.1007/s11427-022-2372-y
Journal
Science China Life Sciences