高血糖によりインスリン分泌が悪くなるメカニズムを 解明

（ 概要説明）
　熊本大学大学院生命科学研究部の津山友徳助教及び山縣和也教授らの研究グループは、高血糖状態が持続することで膵β 細胞からのインスリン分泌が悪くなるメカニズムを明らかにしました。慢性的な高血糖（ 糖尿病※ 1） 状態では膵β 細胞の生存やインスリン分泌機能が障害され（ 「膵β 細胞糖毒性」という） 、糖尿病が悪化することが知られていますが、そのメカニズムはほとんど明らかにされていません。本研究グループは、慢性高血糖状態では膵β 細胞内が酸素不足（ 低酸素） 状態に陥りインスリン分泌が悪くなることをこれまでに明らかにしていましたが、どのようにしてインスリン分泌が障害されているのかについてのメカニズムは不明でした。
　そこで本研究グループは、全ての遺伝子の発現※ 2状態を網羅的に調べる実験手法を用いて、膵β 細胞において低酸素刺激に応答して発現変動する遺伝子を探索した結果、低酸素下の膵β 細胞ではBHLHE40※ 3 という遺伝子の発現が顕著に増加していることを見出しました。次にBHLHE40の働きを検討した結果、BHLHE40はインスリン分泌に必須なMAFA※ 4という遺伝子の発現を抑えることでインスリン分泌を低下させる働きがあることが明らかになりました。さらに糖尿病マウスの膵β 細胞からBHLHE40を無くすことでインスリンの分泌が増加し全身性の糖代謝が改善することを確認しました。これらのことは、膵β 細胞における糖毒性メカニズムの一端としてBHLHE40による低酸素応答が重要な役割を果たしていることを明らかにしたものであり、糖尿病の新たな予防法・治療法開発につながることが期待されます。
　本研究成果は令和５年６ 月２ １ 日に欧州分子生物学機構の科学誌「EMBO reports」（ 電子版） に掲載されました。

[研究の内容・成果]
１ ． 膵β 細胞における低酸素応答因子の探索
　まず、全ての遺伝子の発現状態を網羅的に調べる実験手法を用いて、膵β 細胞に低酸素刺激を与えた場合に発現状態が変動する遺伝子を探索しました。その結果、低酸素下の膵β 細胞ではBHLHE40という遺伝子の発現が顕著に増加していることを見出しました。膵β 細胞におけるBHLHE40の発現増加は糖尿病のマウスにおいても確認することができました。低酸素以外のストレス刺激を与えた場合にはBHLHE40の発現増加は認められませんでした。これらのことから、BHLHE40は糖尿病下の膵β 細胞において低酸素刺激に特異的に応答して増加していることが示唆されました。

２ ． 膵β 細胞におけるBHLHE40の役割の解明
　次に膵β 細胞におけるBHLHE40 の働きを検討しました。その結果、BHLHE40は低酸素刺激下の膵β 細胞においてインスリン分泌を抑制していることが分かりました。さらにそのメカニズムを検討した結果、BHLHE40はインスリン分泌に必須なMAFA遺伝子の発現を抑えることで、インスリン分泌を低下させていることが分かりました。

３ ． 膵β 細胞におけるBHLHE40が糖尿病病態に及ぼす影響
上記で明らかにしたメカニズムが実際の糖尿病の病態においても有意な影響を及ぼしていることを明らかにするために、膵β 細胞からBHLHE40を無くした糖尿病モデルマウスを作出しました。その結果、BHLHE40を欠損させることで糖尿病マウスにおけるMAFA発現が回復し、インスリン分泌が増加していることが分かりました。さらにこれらの結果と対応して全身性の糖代謝が改善していることが分かりました。

[展開]
　我が国における糖尿病患者数は1,000万人に到達しており、今後もさらなる患者数の増大が懸念されています。本研究で得られた知見により、糖毒性により膵β 細胞のインスリン分泌機能が障害される原因の一つとして、低酸素ストレスが関与していることが明らかになりました。このことは、膵β 細胞の低酸素応答メカニズムに立脚した糖尿病の新たな予防法・治療法開発につながることを期待させるものであり、今後の研究において膵β 細胞の低酸素応答のさらなる理解と制御法開発に取り組みたいと考えています。

[用語解説]
※ １ 糖尿病:インスリンが十分に働かないために高血糖状態が慢性的に続く病気。その原因として、肝臓や骨格筋などのインスリンが作用する組織においてインスリンが効きにくくなることと、膵β 細胞からのインスリン分泌が低下することが挙げられる。本研究では後者が起こるメカニズムの一端に関して提唱している。

※ ２ 遺伝子発現: 遺伝子の情報が細胞における構造や機能に変換される過程をいう。通常はDNA から必要な情報をRNA に写し取り（ 「転写」という） 、それをもとにタンパク質が合成されることを指す。

※ ３ BHLHE40: 様々な細胞種において転写を抑制する働きがあることが報告されている遺伝子の１ つ。膵β 細胞におけるこの遺伝子の働きについてはこれまで全く研究されていない。

※ ４ MAFA: 膵β 細胞特異的に発現し、インスリン合成やインスリン分泌が正常に行われるために必須な遺伝子であり、糖尿病下の膵β 細胞では顕著に発現が低下していることが知られている。