由塞维利亚大学和塞维利亚生物医学院领导的研究发现了对记忆和学习发展有关键作用的新细胞类型

研究由塞维利亚大学、塞维利亚生物医学院及瑞典卡罗林斯卡医学院 (Karolinska Institutet) 联合领导，有助于理解对人类行为有决定性作用的神经系统如何成熟。研究深入强调了小胶质细胞的作用。由于小胶质细胞参与了各种大脑病理学（如阿尔茨海默病），近年来我们正经历着有关这种细胞组的巨大信息爆炸。

小胶质细胞及其在大脑发育中的作用

小胶质细胞是位于中枢神经系统 (CNS) 的一组免疫细胞。这些细胞是中枢神经系统抵御伤害、感染及其他威胁的第一道防线，也在维持神经元稳态、清除废物、重塑突触（连接神经元的结构）等方面发挥着非常重要的作用。

塞维利亚大学生物化学与分子生物学教授兼塞维利亚生物医学院神经元老化小组首席研究员何塞·路易斯·贝内罗 (José Luis Venero) 解释道：“小胶质细胞历来被定义为巨噬细胞，因此属于先天免疫系统。然而，这种细胞非常活跃。而且日益明显的是，这组细胞在大脑连接、神经发生（出现新神经元）调节、神经元兴奋性调节等非常重要的中枢神经系统功能中起着决定性作用。”

中枢神经系统发育期间，许多神经元系统在称为胚胎和早期产后阶段的早期阶段建立连接，最终形成中枢神经系统。小胶质细胞在这一过程中发挥着重要作用。这些阶段的潜在突变与神经发育病症相关，如自闭症谱系障碍、双相情感障碍和各种认知问题。

发现 ARG1+ 小胶质细胞

开展这项研究的国际研究小组由瑞典卡罗林斯卡大学环境医学研究所和西班牙塞维利亚大学领导。他们在研究中对小胶质细胞特定子集如何表达精氨酸酶-1 (Arginasa-1) 进行了说明。这组细胞因此被称为 ARG1+ 小胶质细胞。研究表明，它有助于建立神经元胆碱能系统。该系统在小鼠出生后的早期发育过程中参与了许多重要大脑功能。

研究利用这些动物的全脑成像，发现 ARG1+ 小胶质细胞存在于发育中大脑的特定脑区，主要是基底前脑和腹侧纹状体。这两个脑区存在大量胆碱能神经元体。ARG1+ 小胶质细胞亚类与已知的稳态小胶质细胞 (ARG1-) 在这些脑区共存，说明它们一定具有内在特性。基因组测序分析显示，与不表达 ARG1 的小胶质细胞相比，ARG1+ 小胶质细胞表现出了独特的基因表达谱。

贝内罗教授表示：“我们的研究在胆碱能系统成熟过程中发现了小胶质细胞的特定亚群。”

“阿尔茨海默病对此有强烈影响。事实上，大部分新发现的阿尔茨海默病风险基因都与小胶质细胞密切相关。”正如贝内罗教授指出的那样，这种关系可以揭示 ARG1+ 小胶质细胞与阿尔茨海默等疾病发病的相关性。

研究小组成员、塞维利亚大学生物化学与分子生物学系高级讲师罗西奥·鲁伊斯 (Rocío Ruiz) 对此有不同意见：“我们研究发现的小胶质细胞群与这种疾病是否直接相关还有待观察。但有一个相关的事实，即女性的阿尔茨海默病发病率更高。有趣的是，我们的研究表明，在小胶质细胞中选择性清除这一亚群（称为精氨酸酶-1）的特征基因，会导致长期记忆过程缺陷，尤其是在雌性小鼠中。”

这项研究增进了我们对大脑发育及小胶质细胞多样性对发育过程贡献的理解，也能为如何处理具有认知成分的神经发育障碍或神经退行性障碍提供新线索。这位专家提到：“应该考虑到的是，一些神经元系统对我们的行为具有决定性作用，我们的研究为理解这些系统如何成熟提供了非常重要的线索。”

从意外发现到对抗阿尔茨海默病的未来

这项研究历经七年才取得成果。借用研究人员的话来说，这是“巨大的集体努力，西班牙国内外不同群体都有参与”。

这项工作由瑞典卡罗林斯卡医学院的贝特兰德·约瑟夫 (Bertrand Joseph) 博士和塞维利亚生物医学院的何塞·路易斯·贝内罗博士联合领导，并与西班牙巴勃罗·德·奥拉维德大学 (Universidad Pablo de Olavide) 的两支研究团队开展了全国性合作。两支团队由何塞·安赫尔·阿门戈尔 (Jose Ángel Armengol) 博士和安东尼奥·罗德里格斯-莫雷诺 (Antonio Rodríguez-Moreno) 博士领导。

“最大的挑战在于，我们要确认并描述一种新的小胶质细胞亚群的功能。”贝内罗博士再次强调。“发现这个亚群最初纯属巧合。贝特兰德·约瑟夫团队的博士后学生瓦西利斯·斯特拉托利亚斯 (Vassilis Stratoulias) 在用幼鼠脑组织测试一组抗体时，在与胆碱能组织相关的区域发现了选择性标记。然后我们一起工作，试图描述其功能，于是在小胶质细胞中选择性删除了 ARG1 基因。”

之后的工作结合了转录物组学、细胞和分子生物学、行为学及电子显微镜和电生理学技术，研究小组耗时七年才最终确认并理解了 ARG1+ 小胶质细胞群如何长期参与成熟过程及记忆和学习过程的建立。

专家指出：“中枢神经系统内存在具有不同功能的各种小胶质细胞亚群，我们的研究巩固了这一观点。小胶质细胞的异质性在大脑发育阶段尤为重要。小胶质细胞功能出错可能是主要神经发育疾病乃至主要神经退行性疾病的发病诱因，比如阿尔茨海默病或帕金森病。这项研究有助于开辟新的途径，让我们更好地理解这些疾病如何发生，我们又能如何防治。”