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Le traitement de la dépression passe par le bon fonctionnement de la barrière hématoencéphalique

Université Laval

Québec, le 20 janvier 2020 - Pour mieux traiter les personnes atteintes de dépression, il faut non seulement soigner les neurones atteints par la maladie, mais aussi restaurer l'intégrité de la barrière hématoencéphalique qui assure les échanges entre le système sanguin et le cerveau. C'est la conclusion à laquelle arrive une étude publiée aujourd'hui dans la revue scientifique PNAS par des chercheurs de l'Université Laval et leurs collaborateurs internationaux.

« De 30 % à 50 % des personnes souffrant de dépression répondent peu ou même pas du tout aux antidépresseurs », explique la responsable de l'étude, Caroline Ménard, professeure à la Faculté de médecine de l'Université Laval et chercheuse au Centre de recherche Cervo. « Cela suggère que des mécanismes biologiques autres que ceux qui affectent directement les neurones sont en cause », poursuit celle qui est aussi titulaire de la Chaire de recherche Sentinelle Nord sur la neurobiologie du stress et la résilience.

Caroline Ménard et ses collaborateurs avaient montré en 2017 que l'apparition de symptômes dépressifs chez des souris soumises à un stress social était liée à une diminution de l'étanchéité de la barrière hématoencéphalique. Ils avaient également montré que cette perméabilité est due à une diminution d'une protéine appelée claudine-5. « Dans l'étude publiée aujourd'hui, nous cherchions à savoir ce qui causait la diminution de claudine-5 chez les souris soumises à un stress social et pourquoi certaines souris étaient résilientes à ce stress alors que d'autres expriment des symptômes dépressifs », explique la professeure Ménard.

Les chercheurs ont donc examiné les cellules de la barrière hématoencéphalique de souris stressées dépressives, de souris stressées résilientes et de souris d'un groupe témoin. Leurs observations indiquent que les processus épigénétiques qui permettent l'expression du gène de la claudine-5 sont plus facilement activés chez les souris résilientes. Les chercheurs ont aussi observé que les souris résilientes produisent moins de l'une des protéines qui inhibent l'expression de ce gène.

Inversement, les souris stressées dépressives expriment davantage une enzyme, appelée hdac1, qui provoque une diminution de claudine-5. « Lorsqu'on bloque la hdac1 à l'aide d'un composé chimique, les souris dépressives expriment davantage la claudine-5 et elles accroissent spontanément leurs interactions sociales », souligne la professeure Ménard.

Grâce à la banque de cerveau Douglas-Bell Canada, les chercheurs ont pu vérifier si les mêmes mécanismes étaient présents chez l'humain. « Nous avons découvert que l'expression de la hdac1 était plus grande chez les personnes dépressives sans traitement au moment du décès que chez les sujets qui prenaient des antidépresseurs ou que chez les sujets du groupe témoin. Cette hausse était corrélée avec une diminution de la claudine-5 », résume Caroline Ménard.

Ces résultats suggèrent que la mise au point de meilleurs traitements contre la dépression ne doit pas se limiter à trouver de nouvelles molécules ciblant les neurones atteints. Il faut aussi colmater les brèches créées dans la barrière hématoencéphalique pour en assurer le bon fonctionnement. « Pour l'instant, on ne connaît pas de molécules qui augmentent l'expression de la claudine-5 et qui permettraient de restaurer directement l'étanchéité de cette barrière, souligne Caroline Ménard. Nos prochains travaux visent justement à évaluer l'effet de différentes approches pharmacologiques et des habitudes de vie sur l'intégrité de cette barrière, et ce, afin de promouvoir la résilience. »

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Les auteurs de l'étude parue dans PNAS sont Katarzyna Dudek, Laurence Dion-Albert, Manon Lebel, Simon Labrecque, Ellen Tuck et Caroline Ménard, de l'Université Laval; Katherine LeClair, Carmen Ferrer Perez, Sam Golden et Scott Russo, de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai; Carol Tamminga, de l'University of Texas Southwestern Medical Center; et Gustavo Turecki et Naguib Mechawar, de l'Université McGill.

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