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以患者每个肿瘤的屏障蛋白为标靶被视作免疫疗法成功的关键

阻碍抗癌免疫反应的蛋白而非编码这些蛋白的基因改变

Johns Hopkins Medicine

通过比对来自某单一黑色素瘤患者肿瘤样本中蛋白表达的变化,约翰�霍普金斯布隆伯格〜基梅尔研究所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员说,他们的发现有可能揭示对免疫疗法药物起反应或有抵抗力的某些基础机制。这些�验证概念�的发现发表在2017年2月13日的网络版《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)上;它指出的并非是每个肿瘤样本中的基因编码的独特变化,而是由正常基因编码的某些蛋白的表达水平出现了独特的改变。

越来越多的抗癌药被设计成能利用免疫系统来发起精确定位的抗癌防御反应。它们中包括了免疫检查点抑制剂,后者能通过中和癌细胞安置的用来阻止免疫细胞的分子屏障而解除对免疫反应的束缚,并因此对癌细胞发起成功的打击。

约翰霍普金斯大学医学院外科教授及布隆伯格〜基梅尔研究所副所长Suzanne Topalian, M.D.说,尽管这些疗法显示了前途,但它们并非在所有类型的癌症中都始终有效,即使在罹患相同类型癌症的不同患者中,其疗效也可能不一样。例如,有一种叫做抗-PD-1的免疫检查点抑制剂会令约60%的罹患晚期何杰金氏淋巴瘤患者的肿瘤缩小,并会导致20%左右的头、颈部、肺及膀胱癌患者的肿瘤缩小。她补充说,甚至在同一病人的不同部位的肿瘤对治疗的反应也可能不一样。

为了追查这些不平衡反应的原因以提高免疫疗法的成功率,约翰霍普金斯大学和纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Topalian和同事对一名60岁的黑色素瘤患者身上的26个肿瘤进行了检查;黑色素瘤是一种可能致命的皮肤癌,它对抗-PD-1的治疗反应率为40%。

该患者在约翰霍普金斯接受了为期6个月的抗-PD-1治疗后因为与癌症无关的原因而猝死;该患者在之前还接受了15个月的另一种不同免疫检查点抑制剂��抗CTLA-4的治疗。该患者的医生被准许在他死后不久对其进行研究性尸检。在患者死前的5年中还采集了他的4个肿瘤样本;其余22个肿瘤是在尸检中切下的。

在病人的治疗过程中,对肿瘤进行的CT扫描及临床检查监测显示,他的有些肿瘤因为对免疫疗法有反应而缩小,而另外一些肿瘤则在继续长大。

该患者的病史及研究人员对他在生前及死亡后不久就能不同寻常地获取其数量众多的肿瘤促使研究人员能开展两项测试以比较对治疗起反应和不起反应的肿瘤;这两项测试为:对整个外显子组进行测序及对免疫标记物进行评估;对整个外显子组进行测序可确定肿瘤基因组中编码蛋白区域的基因序列,而免疫标记物评估则可对各种免疫细胞及与肿瘤内调节免疫反应有关的分子进行检查。这些测试显示,对免疫疗法起反应和不起反应的肿瘤间没有任何显著的差异。

研究人员接着采用了不同的策略:他们对这些肿瘤的基因表达谱进行了观察;基因表达谱所显示的是每个基因产生蛋白的活跃程度。在这里,研究人员发现,经过治疗后缩小和继续长大的肿瘤间有着明显的差异。那些对抗-PD-1免疫疗法不起反应的肿瘤的某个被称作LAMA3的基因表达活性约增加了2000倍,LAMA3基因所产生的是一种可帮助细胞粘附在一起的蛋白分子。

对治疗不起反应的肿瘤的一个叫做CXCR2的基因的活性也大约增加了4倍,CXCR2与一种名叫嗜中性粒细胞的白血球的迁徙相关;其它的研究显示,CXCR2所产生的物质会抑制T细胞的功能,而T细胞是一种主要的抗癌免疫细胞。

Topalian说,为了提高免疫检查点抑制剂和其它免疫疗法的成功率,研究人员最终可能会用类似的反映蛋白表达水平的检测方法来研发新的药物,或者,他们可优化现有的以阻碍抗癌免疫特别屏障为标靶的药物的应用。Topalian说:�我们的结论是,基因表达分析可能是发现每个肿瘤唯一致命弱点的强有力的工具。�

约翰�霍普金斯的其他参与本研究的人员包括:Maria L. Ascierto、Evan J. Lipson、Janis M. Taube、Tracee L. McMiller、Alan E. Berger、Jinshui Fan、Genevieve J. Kaunitz、Tricia R. Cottrell、Alexander Favorov、Leslie Cope、Ralph H. Hruban 和 Drew M. Pardoll。

本研究得到的资助来自:黑色素瘤研究联盟、布隆伯格~基梅尔癌症免疫疗法研究所、巴尼家庭基金会、Moving for Melanoma of Delaware、Laverna Hahn慈善信托基金、国立癌症研究所、MSKCC TROT Fellowship、Starr癌症联盟、潘兴广场Sohn癌症研究联盟、免疫基因组学与精密肿瘤学平台以及Marie-Jos�e 和 Henry R. Kravis分子肿瘤学中心。

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